筋再生と筋肥大を担う筋原線維形成のシグナル伝達機構の解明

阐明负责肌肉再生和肌肉肥大的肌原纤维形成的信号转导机制

基本信息

批准号：
21650096
负责人：
遠藤剛
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では,筋収縮を担う筋原線維の形成機構を明らかにするために,IGF-1シグナリングにより誘導される筋原線維形成のシグナル伝達機構および分子機構を解明することを目的とする.骨格筋筋原線維のアクチン線維形成についてはこれまでに,IGF-1刺激によって活性化されたPI3K-Aktシグナリングにより形成されたnebulin(Neb)とN-WASPの複合体が,Z帯でアクチン重合核を形成して,Z帯からのアクチン線維形成を引き起こすことを明らかにした.アクチンは長さ約1μmのNebのアクチン結合モジュールに沿って伸長して,長さ約1μmのアクチン線維が形成されると考えられる,このNeb-N-WASP複合体形成は,アクチン線維形成だけでなく筋肥大と筋再生にも必要であることを,N-WASPのRNAiにより明らかにした.一方,心筋においてはNebは存在せず,代わりに長さ約0.15μmのnebulette(Nebt)が存在する.N-WASPはNebtのSH3ドメインに結合し,心筋筋原線維においてもN-WASPはZ帯に局在していた.しかし絶食させたマウスへのIGF-1の投与の有無にかかわらず,心筋においてはN-WASPはZ帯に局在していたことから,Nebt-N-WASP複合体形成はIGF-1シグナリングによる制御を受けていない可能性が考えられる.一方,心筋においてはleiomodin(Lmod)が重合核形成に働いているという報告もある.しかしLmodのRNAiによってはZ帯からのアクチン重合は阻害されなかった.したがってZ帯からのアクチン線維形成は,LmodではなくNebt-N-WASP複合体によりもたらされると考えられる.

在这项研究中，我们旨在阐明负责肌肉收缩的肌原纤维形成的机制，并阐明由IGF-1信号传导诱导的肌纤维形成的信号传导机理和分子机制。迄今为止，迄今已显示骨骼肌肌原纤维的肌动蛋白原纤维形成，Nebulin（NEB）的复合物和由IGF-1刺激激活的PI3K-AKT信号传导形成的N-WASP，这表明在Z Band和Z带中形成Z带形成Z带形成肌动蛋白聚合核。肌动蛋白被认为沿NEB的肌动蛋白结合模块延伸，该模块长约1μm，肌动蛋白原纤维长约1μm，并且这种Neb-N-Wasp复合物的形成不仅是肌动蛋白原纤维形成所必需的，而且对于肌肉肥大和肌肉再生，也是肌肉再生的N-WASP RNAI。另一方面，心肌中没有NEB，而是存在约0.15μm的Nebulette（Nebt）。 N-WASP与NEBT的SH3结构域结合，N-WASP位于心肌肌纤维中的Z带中。但是，无论IGF-1是否用于禁食小鼠，N-WASP位于心肌肌纤维中的Z带中。然而，N-WASP位于心肌的Z带中，因此，无论IGF-1是否施用对禁食小鼠，NEBT-N-WASP复合物都会在心肌中缀合。身体形成可能不受IGF-1信号传导的控制。但是，有报道称静脉毒素（LMOD）在心肌的心肌中作用。但是，一些LMOD RNAi并未抑制Z条带的肌动蛋白聚合。因此，Z条带的肌动蛋白原纤维形成被认为是由NEBT-N-WASP复合物而不是LMOD引起的。