封入体形成因子p62の代謝と病態発症

包涵体形成因子p62的代谢及发病机制

基本信息

批准号：
20689009
负责人：
小松雅明
金额：
$ 10.23万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20689009/
关键词：
オートファジー p62 ユビキチン神経変性疾患 Nbr1 Atg7

项目摘要

オートファジーは、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)を伴う真核生物に保存されたタンパク質分解システムである。酵母などの下等単細胞生物においては、オートファジーは飢餓に応答した自己タンパク質分解を介したアミノ酸供給による生存戦略が唯一の働きと考えられてきた。一方、我々は様々な臓器特異的オートファジー不能マウスを作製・解析し、オートファジー不全が神経変性疾患、糖尿病や肝炎などの重篤な表現系を示すことを明らかにしてきた。さらに、これら病態発症に関わる分子としてオートファジーにて選択的に分解されるp62の同定に成功した。つまり、オートファジーによるp62の代謝不全が病態発症(肝障害)の主因であることを見出した。本年度は、昨年成功したLC3-p62の共結晶構造解析を基盤に選択的オートファジーの分子機序の解析を進めた。また、p62の過剰蓄積が確認されているヒト疾患におけるオートファジーの動態解析を進めている。さらに、我々が作製してきたオートファジー関連遺伝子ノックアウトマウスを用いた共同研究により,多彩なオートファジーの役割が明らかになった。平成21年度より若手研究Sの研究課題を開始するため、発展的解消として若手研究Aを中止にする。

自噬是真核生物中保守的蛋白质降解系统，涉及动态膜形成（自噬体形成）。在酵母等低等单细胞生物中，自噬被认为仅作为一种生存策略，通过自身蛋白水解提供氨基酸以应对饥饿。另一方面，我们生成并分析了各种器官特异性自噬缺陷小鼠，发现自噬缺陷会导致神经退行性疾病、糖尿病和肝炎等严重表型。此外，我们成功地鉴定出 p62（它会被自噬选择性降解）作为参与这些病理发生的分子。换句话说，我们发现自噬导致的p62代谢失败是病理发展（肝损伤）的主要原因。今年，我们在去年成功分析LC3-p62共晶结构的基础上，继续分析选择性自噬的分子机制。我们还在继续分析人类疾病中自噬的动态，其中已证实 p62 过度积累。此外，通过使用我们制备的自噬相关基因敲除小鼠进行的合作研究，自噬的多种作用已得到阐明。为了从2009财年开始青年研究员S的研究课题，作为开发解决方案，青年研究员A将被取消。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Important roles of autopahgy-specific substrate p62 in environmental stress response.

自噬特异性底物 p62 在环境应激反应中的重要作用。

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ichimura;Y.;Komatsu;M.;小松雅明;小松雅明;小松雅明;小松雅明;小松雅明;Masaaki Komatsu;Masaaki Komatsu
通讯作者：
Masaaki Komatsu

Autophagy regulates lipid metabolism.

DOI：
10.1038/nature07976
发表时间：
2009-04-30
期刊：
NATURE
影响因子：
64.8
作者：
Singh, Rajat;Kaushik, Susmita;Wang, Yongjun;Xiang, Youqing;Novak, Inna;Komatsu, Masaaki;Tanaka, Keiji;Cuervo, Ana Maria;Czaja, Mark J.
通讯作者：
Czaja, Mark J.

Inclusion body in autophagy-deficient mice.

自噬缺陷小鼠的包涵体。