凝集体形成分子p62による神経変性疾患封入体形成機構

聚集体形成分子p62在神经退行性疾病中形成包涵体的机制

• 批准号: 20023029
• 负责人: 小松 雅明
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023029/
• 关键词: オートファジー; p62; ユビキチン; 凝集体; 神経変性疾患; Nbr1; Atg7

研究目的 オートファジーは、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)を伴う真核生物に保存された蛋白質分解システムである。酵母などの下等単細胞生物においては、オートファジーは飢餓に応答した自己分解を介したアミノ酸供給による生存戦略が唯一の働きと考えられてきた。一方、申請者らは脳特異的オートファジー不能マウスを作製・解析し、オートフナジー不全がヒト神経変性疾患の特徴的構造体であるユビキチン陽性封入体形成を伴った神経変性疾患を引き起こすことを明らかにした。さらに、封入体形成の責任分子としてオートファジーにて選択的に分解されるユビキチン結合タンパク質p62の同定に成功した。つまり、オートファジー不全よるp62過剰蓄積が、ユビキチン-p62陽性の封入体形成を導くことを見出した。本研究では、封入体形成因子p62の神経変性疾患における病態生理的意義の解明を目指す。研究結果今回、我々は、オートファジーの障害がp62の異常な蓄積・凝集化に依存して抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現誘導を起こすことを見出した。抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現は転写因子Nrf2により正に制御されることが明らかにされているが、我々は、p62がNrf2の分解を制御するユビキチンリガーゼKeap1と直接相互作用することを発見した。さらに、構造学的解析から、p62の結合するKeap1の領城が、Nrf2の結合するKeap1の領域と同じ領域であることを明らかにした。つまり、P62が細胞内に過剰に蓄積した場合、Keap1とNrf2の結合を競合的に阻害し、Nrf2の分解が阻害され、その結果、抗酸化たんぱく質群の遺伝子発現が誘導されるという新しい生体防御の仕組みがあることが判明した。今後、神経変性疾患モデルマウスおよびヒト病態部位でも同様の現象が起こっているか否かを検証する予定である。

研究目的 自噬是真核生物中保守的蛋白质降解系统，涉及动态膜形成（自噬体形成）。在酵母等低等单细胞生物中，自噬被认为仅作为一种生存策略，通过响应饥饿而自我降解提供氨基酸。同时，申请人生成并分析了大脑特异性自噬缺陷小鼠，并揭示了自噬缺陷会导致神经退行性疾病，并伴有泛素阳性包涵体的形成，这是人类神经退行性疾病的特征结构。此外，我们成功地鉴定了泛素结合蛋白p62，它被自噬选择性降解，作为负责包涵体形成的分子。换句话说，我们发现由于自噬缺陷导致p62过度积累，导致泛素-p62阳性包涵体的形成。在本研究中，我们旨在阐明包涵体形成因子p62在神经退行性疾病中的病理生理学意义。我们的研究结果发现，自噬紊乱会根据 p62 的异常积累和聚集诱导抗氧化蛋白的基因表达。抗氧化蛋白的基因表达已被证明受到转录因子 Nrf2 的正向调节，我们发现 p62 直接与泛素连接酶 Keap1 相互作用，从而调节 Nrf2 的降解。此外，结构分析表明，p62 结合的 Keap1 区域与 Nrf2 结合的 Keap1 区域相同。换句话说，当P62在细胞内过度积累时，它会竞争性地抑制Keap1和Nrf2的结合，抑制Nrf2的降解，从而诱导抗氧化蛋白的基因表达，这是一种新的生物防御。一种机制。未来，我们计划验证类似的现象是否发生在神经退行性疾病模型小鼠和人类病理部位。

项目成果

選択的オートファジーの破錠に伴う細胞内変動

与选择性自噬破坏相关的细胞内波动

• 发表时间: 2008
• 作者: Ichimura;Y.;Komatsu;M.;小松雅明;小松雅明;小松雅明;小松雅明;小松雅明;Masaaki Komatsu;Masaaki Komatsu;小松雅明
• 通讯作者: 小松雅明

健康と病態における選択的オートファジーの先駆的研究

健康和病理学中选择性自噬的开创性研究

• 发表时间: 2009
• 作者: Ichimura;Y.;Komatsu;M.;小松雅明
• 通讯作者: 小松雅明

Inclusion Body Precipitated by Autophagy-Deficiency.

自噬缺陷导致的包涵体。

• 发表时间: 2009
• 作者: Ichimura;Y.;Komatsu;M.;小松雅明;小松雅明;小松雅明;小松雅明;小松雅明;Masaaki Komatsu
• 通讯作者: Masaaki Komatsu

Autophagy in pancreatic beta cells is important in islet homeostasis and compensatory increase of beta cell mass in response to high-fat diet.

胰腺β细胞的自噬对于胰岛稳态和响应高脂肪饮食的β细胞质量代偿性增加很重要。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Cell Metab. 4
• 作者: Ebato;C;Uchida;T.;Arakawa;M.;Komatsu M.;Ueno;T.;Azuma;K.;Hirose;T.;Tanaka;K.;Kominami;E.;Kawamori;R.;^*Fujitani;Y.;and ^*Watada;H.
• 通讯作者: H.

PINK1 stabilized by mitochondrial depolarization recruits Parkin to damaged mitochondria and activates latent Parkin for mitophagy.

• DOI: 10.1083/jcb.200910140
• 发表时间: 2010-04-19
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Matsuda N;Sato S;Shiba K;Okatsu K;Saisho K;Gautier CA;Sou YS;Saiki S;Kawajiri S;Sato F;Kimura M;Komatsu M;Hattori N;Tanaka K
• 通讯作者: Tanaka K