ユビキチン様分子による異常蛋白質代謝の解明

泛素样分子阐明异常蛋白质代谢

基本信息

批准号：
18790228
负责人：
小松雅明
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

オートファジーは、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)を伴う真核生物に保存された蛋白質分解システムである。酵母などの下等単細胞生物においては、オートファジーは飢餓に応答した生存戦略が唯一の働きと考えられてきた。申請者らは、様々な臓器特異的オートファジー不能マウスを作製・解析してきた。昨年度は、脳特異的オートファジー欠損マウスを作製し、そのマウスは反射異常、協調運動障害などの神経変性疾患様症状を示し、その神経細胞内には加齢と共にユビキチン陽性封入体が蓄積すること、大脳皮質、海馬、小脳穎粒層において神経細胞死が起こることを報告した。しかしながら、ユビキチン陽性封入体が形成される分子メカニズムや病態発症機構については不明のままであった。今年度は、超感度プロテオミクス法によりオートファジーにより選択的に分解される分子としてユビキチン結合タンパク質p62を同定した。オートファジー不能細胞において、p62は異常蓄積しp62-ユビキチン陽性の封入体を形成した。重要なことに、p62-ユビキチン陽性の封入体はアルコール性肝炎や多数の神経変性疾患において検出される。驚いたことに、Atg7/p62ダブルノックアウトマウスにおいて封入体形成はほぼ完全に抑制された。このことは、オートファジーによるp62を介したユビキチン化タンパク質の分解がヒト病態発症に関与する封入体形成を抑制することを強く示唆する。さらに、ユビキチン様修飾システムVfml システムに関する構造学的解析を行ない、Ufm1結合酵素Ufc1の結晶構造解析に成功した。

自噬是一种在具有动态膜形成（自噬体形成）的真核生物中保守的蛋白水解系统。在诸如酵母等较低的单细胞生物中，自噬被认为是饥饿响应生存策略的唯一功能。申请人创建并分析了各种器官特异性的无自噬小鼠。 Last year, we produced brain-specific autophagy-deficient mice, which exhibited neurodegenerative disease-like symptoms such as abnormal reflexes and impaired coordination, and reported that ubiquitin-positive inclusion bodies accumulate within the neurons as they age, and that neuronal cell death occurs in the cerebral cortex, hippocampus, and cerebellar layer.但是，形成泛素阳性夹杂物的分子机制，病理发育的机制仍然未知。今年，我们将泛素结合蛋白p62鉴定为一种分子，使用超敏感的蛋白质组学法选择性地通过自噬来降解。在非自助型细胞中，p62异常积累，形成p62-泛素阳性夹杂物。重要的是，在酒精性肝炎和多种神经退行性疾病中检测到p62-泛素阳性夹杂物。令人惊讶的是，在ATG7/p62双基因敲除小鼠中，纳入形成几乎被完全抑制。这强烈表明，通过自噬抑制了泛素化蛋白的p62介导的降解抑制了纳入的形成，这与人类病理的发展有关。此外，进行了泛素样修饰系统VFML系统的结构分析，并成功地执行了UFM1偶联酶UFC1的晶体结构分析。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

オートファジーと神経変性

自噬和神经变性

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
老年精神医学雑誌
影响因子：
0
作者：
Umeda K;Iritani S;Fujishiro H;Sekiguchi H;Torii Y;Habuchi C;Kuroda K;Kaibuchi K;Ozaki N.;布村明彦;足立浩祥;布村明彦
通讯作者：
布村明彦

オートファジー欠損による凝集体形成機構

自噬缺陷导致的聚集体形成机制

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Masaki;Komatsu;小松雅明;小松雅明;小松雅明;小松雅明
通讯作者：
小松雅明

凝集体形成とオートファジー

聚集体形成和自噬

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
実験医学増刊 26
影响因子：
0
作者：
Koike;M.;et. al.;小松雅明;小松雅明
通讯作者：
小松雅明

Essential role for autophagy protein Atg7 in the maintcnance of axonai homeostasis and the prevention of axonal degeneration.

自噬蛋白 Atg7 在维持轴突稳态和预防轴突变性中的重要作用。

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Proc Natl Acad Sci U S A. 104
影响因子：
0
作者：
Komatsu;M.;et. al.
通讯作者：
et. al.

オートファジーの病態生理学的研究

自噬的病理生理学研究

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
生化学 79
影响因子：
0
作者：
Yue;Z.;et. al.;小松雅明
通讯作者：
小松雅明

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通讯作者：
小松雅明