悪性腫瘍化を司るRNA制御系の解明

阐明控制恶性肿瘤形成的RNA控制系统

基本信息

批准号：
20689016
负责人：
近藤茂忠
金额：
$ 15.56万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20689016/
关键词：
機能性RNA 悪性腫瘍 VEGF ノンコーディングRNA 大腸がん腫瘍抑制遺伝子p53

项目摘要

申請者はこれまで、腫瘍血管新生因子VEGF遺伝子のエクソン1領域に、蛋白質をコードしないRNA(以下VEGFノンコーディングRNA)が内蔵されていること、このVEGFノンコーディングRNAが「癌促進性RNA」として機能することを明らかにしてきた。本研究では、VEGFノンコーディングRNAによる腫瘍抑制遺伝子群のサイレンシング機構を解明することを目的とし、以下の研究成果を得た。(1)VEGFノンコーディングRNA制御系とVEGF蛋白質シグナルからなるネットワークの解明VEGF標的治療薬(モノクローナル中和抗体、VEGF受容体阻害剤)によってVEGFノンコーディングRNAが細胞レベルおよびマウス個体レベルで誘導され、VEGF標的治療薬に対する抵抗性が獲得されることを明らかにした。また、この誘導は、VEGF遺伝子の転写からノンコーディングRNAの転写へスイッチングすることによっておこることを見出した。(2)VEGFノンコーディングRNAによる癌幹細胞化In situ hybridyzation解析の結果、VEGFノンコーディングRNAはヒト大腸組織の幹細胞に強く発現しており、アデノーマ組織及びカルシノーマ組織ではより強く発現していることを見出した。また、ヒト大腸癌細胞株にVEGFノンコーディングRNAを安定発現させると、マウス移植モデルにおいて悪性腫瘍を形成することを確認した。

申请人此前发现肿瘤血管生成因子VEGF基因的外显子1区域含有不编码蛋白质的RNA(以下简称VEGF非编码RNA)，并且这种VEGF非编码RNA被认为是一种“癌症”。 -促进RNA。”事实证明它是有效的。本研究旨在阐明VEGF非编码RNA沉默抑癌基因的机制，并获得以下研究成果。 (1) 阐明由VEGF非编码RNA调节系统和VEGF蛋白信号组成的网络 VEGF非编码RNA是由VEGF靶向治疗药物（单克隆中和抗体、VEGF受体）在细胞水平和个体小鼠水平诱导的。研究表明，VEGF 靶向治疗药物具有获得性耐药性。我们还发现这种诱导是通过从 VEGF 基因的转录转换为非编码 RNA 的转录而发生的。 (2)利用VEGF非编码RNA转化癌症干细胞原位杂交分析的结果，我们发现VEGF非编码RNA在人结肠组织干细胞中强烈表达，并且在腺瘤和癌组织中表达更强塔。此外，我们证实，VEGF非编码RNA在人结肠癌细胞系中的稳定表达导致小鼠移植模型中恶性肿瘤的形成。