ファンコニ貧血経路の真のターゲットは内因性ホルマリンによる蛋白質ゲノム架橋か?

范可尼贫血途径蛋白质基因组交联的真正目标是内源性福尔马林吗？

• 批准号: 20651014
• 负责人: 高田 穣
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20651014/
• 关键词: ファンコニ貧血; メダカ; BRCA2; 家族性乳がん

ファンコニ貧血(FA)はまれな小児の遺伝性疾患で、臨床的には進行性の骨髄不全、高発がん性(白血病、扁平上皮がん)、骨格異常が特徴的である。患者由来の細胞はシスプラチンやマイトマイシンCなどのDNAクロスリンク薬剤に極度に感受性である。現在、13の原因遺伝子/相補群(FANCA、B、C等)が知られており、その産物はFA経路と呼ばれる共通の生化学経路で機能するものと考えられる。しかし、FA経路が実際に細胞内でどのようなDNAダメージを修復しているのかは、現在全く不明である。最近、正常細胞の代謝産物であり、血液中にも含まれているフォルムアルデヒドに対して、FA分子の欠損細胞(BRCA2/FANCD1と、FANCD2の欠損細胞)が特に高いフォルムアルデヒド感受性を示す事が報告された。本研究は、フォルムアルデヒドに対するFA分子の応答を解析し、メダカのFAモデルの作成を通じて、フォルムアルデヒドとFAとの関係を調べようとした。1. メダカのFAモデルの作成のため、変異メダカライブラリーをいくつかの方法でスクリーニングを施行したが、残念ながら機能のロスが期待できる変異を同定できなかった。2. フォルムアルデヒドのクエンチャー薬剤二種類添加のFA分子変異株の増殖への効果を調べた。FANCD2、FANCJ、FANCD1(=BRCA2)のいずれの細胞においても増殖スピードが加速されたが、一方野生型においてはその効果は全く見られなかった。FA経路分子がフォルムアルデヒドによるDNA損傷の除去に関与することが推定された。今後より詳細な解析が必要と思われる。

范可尼贫血（FA）是一种罕见的儿童遗传性疾病，临床特征为进行性骨髓衰竭、高致癌性（白血病、鳞状细胞癌）和骨骼异常。源自患者的细胞对 DNA 交联药物（例如顺铂和丝裂霉素 C）极其敏感。目前，已知有 13 个致病基因/互补组（FANCA、B、C 等），并且它们的产物被认为在称为 FA 途径的常见生化途径中发挥作用。然而，目前尚不清楚 FA 途径实际上修复细胞内哪种 DNA 损伤。最近，据报道，FA分子缺陷细胞（BRCA2/FANCD1和FANCD2缺陷细胞）对甲醛表现出特别高的敏感性，甲醛是正常细胞的代谢产物，也包含在血液中。本研究旨在通过分析 FA 分子对甲醛的反应并创建青鳉 FA 模型来研究甲醛和 FA 之间的关系。 1. 为了创建青鳉 FA 模型，我们使用多种方法筛选了突变青鳉文库，但不幸的是，我们无法识别任何可能导致功能丧失的突变。 2.考察添加两种甲醛猝灭剂药物对FA分子突变株生长的影响。所有FANCD2、FANCJ和FANCD1（=BRCA2）细胞的增殖速度均加快，但在野生型细胞中未观察到这种效应。据推测，FA 途径分子参与消除甲醛诱导的 DNA 损伤。看来以后还需要更详细的分析。

项目成果

The DT40 cell line as a model genetic system

DT40细胞系作为模型遗传系统

• 发表时间: 2010
• 作者: 赤木玲子、太野路子、菊地秀与;(他3名);Takata M.
• 通讯作者: Takata M.

The Fanconi anemia pathway : Insights from somatic cell genetics using DT40 cell line

Fanconi 贫血途径：使用 DT40 细胞系的体细胞遗传学见解

• DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2008.12.012
• 发表时间: 2009
• 期刊: Invited review Mutat Res
• 作者: Takata M;Ishiai M;Kitao H
• 通讯作者: Kitao H

Activation mechanisms of the Fanconi anemia pathway

范可尼贫血途径的激活机制

• 发表时间: 2010
• 作者: 岡本竜哉;他;牟田達史;齋藤祐介;Minoru Takata
• 通讯作者: Minoru Takata

Fanconi anemia : a disorder defective in the DNA damage response. "Progress in Hematology review series"

范可尼贫血：一种 DNA 损伤反应缺陷的疾病。

• 期刊: Int.J.Hematol
• 作者: Kitao H;Takata M.
• 通讯作者: Takata M.

DNA damage signaling in the Fanconi anemia pathogenesis

范可尼贫血发病机制中的 DNA 损伤信号传导

• 发表时间: 2009
• 作者: Sakakibara;K.;Minoru Takata
• 通讯作者: Minoru Takata