ファンコニ貧血経路の真のターゲットは内因性ホルマリンによる蛋白質ゲノム架橋か?

范可尼贫血途径蛋白质基因组交联的真正目标是内源性福尔马林吗？

• 批准号: 20651014
• 负责人: 高田 穣
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20651014/
• 关键词: ファンコニ貧血; メダカ; BRCA2; 家族性乳がん

ファンコニ貧血(FA)はまれな小児の遺伝性疾患で、臨床的には進行性の骨髄不全、高発がん性(白血病、扁平上皮がん)、骨格異常が特徴的である。患者由来の細胞はシスプラチンやマイトマイシンCなどのDNAクロスリンク薬剤に極度に感受性である。現在、13の原因遺伝子/相補群(FANCA、B、C等)が知られており、その産物はFA経路と呼ばれる共通の生化学経路で機能するものと考えられる。しかし、FA経路が実際に細胞内でどのようなDNAダメージを修復しているのかは、現在全く不明である。最近、正常細胞の代謝産物であり、血液中にも含まれているフォルムアルデヒドに対して、FA分子の欠損細胞(BRCA2/FANCD1と、FANCD2の欠損細胞)が特に高いフォルムアルデヒド感受性を示す事が報告された。本研究は、フォルムアルデヒドに対するFA分子の応答を解析し、メダカのFAモデルの作成を通じて、フォルムアルデヒドとFAとの関係を調べようとした。1. メダカのFAモデルの作成のため、変異メダカライブラリーをいくつかの方法でスクリーニングを施行したが、残念ながら機能のロスが期待できる変異を同定できなかった。2. フォルムアルデヒドのクエンチャー薬剤二種類添加のFA分子変異株の増殖への効果を調べた。FANCD2、FANCJ、FANCD1(=BRCA2)のいずれの細胞においても増殖スピードが加速されたが、一方野生型においてはその効果は全く見られなかった。FA経路分子がフォルムアルデヒドによるDNA損傷の除去に関与することが推定された。今後より詳細な解析が必要と思われる。

Funconi贫血（FA）是儿童的一种罕见的遗传性疾病，其特征是进行性髓样衰竭，高度致癌性（白血病，鳞状细胞癌）和骨骼异常。患者衍生的细胞对DNA交联剂（例如顺铂和丝裂霉素C）极为敏感。目前，已知13个病因基因/互补基（FANCA，B，C等），并且被认为可以在称为FA途径的常见生物化学途径中起作用。但是，目前完全未知的DNA损害了FA途径实际上修复了细胞内的DNA。最近，据报道，具有FA分子（BRCA2/FANCD1和FANCD2缺乏细胞）的细胞表现出对甲醛的敏感性特别高，甲醛是正常细胞的代谢产物，并且还包含在血液中。这项研究分析了FA分子对甲醛的反应，并试图通过创建Medaka的FA模型来研究甲醛和FA之间的关系。 1。为了为Medaka创建FA模型，对Medaka库进行了多种筛选，但不幸的是，无法鉴定出可能会失去功能的突变。 2。我们研究了甲醛对两种类型的淬灭药物对FA分子突变菌株的生长的影响。在FANCD2，FANCJ和FANCD1（= BRCA2）中，生长速度都得到了加速，而在野生型中未观察到影响。假定FA途径分子与甲醛消除DNA损伤有关。将来可能需要更详细的分析。

项目成果

The DT40 cell line as a model genetic system

DT40细胞系作为模型遗传系统

• 发表时间: 2010
• 作者: 赤木玲子、太野路子、菊地秀与;(他3名);Takata M.
• 通讯作者: Takata M.

The Fanconi anemia pathway : Insights from somatic cell genetics using DT40 cell line

Fanconi 贫血途径：使用 DT40 细胞系的体细胞遗传学见解

• DOI: 10.1016/j.mrfmmm.2008.12.012
• 发表时间: 2009
• 期刊: Invited review Mutat Res
• 作者: Takata M;Ishiai M;Kitao H
• 通讯作者: Kitao H

Activation mechanisms of the Fanconi anemia pathway

范可尼贫血途径的激活机制

• 发表时间: 2010
• 作者: 岡本竜哉;他;牟田達史;齋藤祐介;Minoru Takata
• 通讯作者: Minoru Takata

Fanconi anemia : a disorder defective in the DNA damage response. "Progress in Hematology review series"

范可尼贫血：一种 DNA 损伤反应缺陷的疾病。

• 期刊: Int.J.Hematol
• 作者: Kitao H;Takata M.
• 通讯作者: Takata M.

DNA damage signaling in the Fanconi anemia pathogenesis

范可尼贫血发病机制中的 DNA 损伤信号传导

• 发表时间: 2009
• 作者: Sakakibara;K.;Minoru Takata
• 通讯作者: Minoru Takata