造血器腫瘍における癌関連遺伝子の解析

造血系统肿瘤相关基因分析

• 批准号: 20591112
• 负责人: 半下石 明
• 金额: $ 3万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20591112/
• 关键词: 造血器腫瘍; 癌抑制遺伝子; 白血病; 悪性リンパ腫; 癌; 遺伝子

我々はこれまでに、様々な腫瘍において共通に欠失が認められる6q16-21領域よりBlimp-1を同定し、さらにリンパ系腫瘍においてBlimp-1遺伝子変異が認められることを明らかにした。この結果より、Blimp-1が6q16-21領域に存在することが予測される癌抑制遺伝子の一つである可能性が示唆された。そこでBlimp-1の腫瘍抑制に関する機能を明らかにするために、下記の解析を行った。まず様々な細胞株にBlimp-1を発現させると、細胞周期が停止することが明らかになった。細胞周期制御に関与する各種因子の発現の解析およびsiRNAを用いた発現を抑制する解析の結果、Blimp-1の細胞周期制御の抑制は主にG1期にはRbを介して、G2期にはp53を介して行われること、さらには、Blimp-1は細胞周期制御に重要な蛋白質に結合することが明らかになった。まに腫瘍で同定された変異Blimp-1ハ、細胞周期の抑制機能が低下していることが判明した。今後さらにBlimp-1の細胞周期に関する制御機構を含めた腫瘍抑制的機能について、より詳細に解析を行う。また造血器腫傷でば、リンパ球の細胞分化を制御するBlimp-1変異が悪性リンパ腫に認められるように、急性骨髄性白血病ではAML1やCEBPα、急性リンパ性白血病ではPAX5やIkarosなど、血液細胞の分化を制御する遺伝子の変異が報告されている。そこで、Blimp-1以外にも造血器腫瘍の発症に関与する遺伝子を同定するために、Blimp-1同様に血液細胞の分化を制御する遺伝子に注目し、遺伝子変異解析を行った。これまでに16種類の遺伝子を対象として遺伝子変異解析を行った。既知のSNPsは認めたが、新たな変異は検出されなかった。継続して、造血器腫瘍における候補遺伝子の変異解析を行っている。

我们之前从6q16-21区域中鉴定出了Blimp-1，该区域在各种肿瘤中普遍缺失，并进一步揭示了在淋巴肿瘤中观察到Blimp-1基因突变。这一结果表明Blimp-1可能是预测存在于6q16-21区域的抑癌基因之一。因此，为了阐明Blimp-1在肿瘤抑制中的功能，我们进行了以下分析。首先，研究表明，当Blimp-1在各种细胞系中表达时，细胞周期被抑制。通过分析参与细胞周期控制的各种因子的表达以及使用siRNA抑制表达的分析，我们发现Blimp-1对细胞周期控制的抑制主要是通过G1期和G2期的Rb来实现的。研究表明，Blimp-1 是由 p53 介导的，并且 Blimp-1 与细胞周期控制重要的蛋白质结合。在许多肿瘤中发现的突变体Blimp-1被发现抑制细胞周期的能力降低。未来我们将进一步更详细地分析Blimp-1的肿瘤抑制功能，包括其细胞周期控制机制。此外，在造血肿瘤伤口中，控制淋巴细胞分化的Blimp-1突变已被报道，在恶性淋巴瘤中也观察到控制分化的基因突变。因此，为了鉴定Blimp-1以外的参与造血肿瘤发生的基因，我们重点关注Blimp-1等控制血细胞分化的基因，并进行了基因突变分析。迄今为止，已经对16种基因进行了基因突变分析。尽管已知的 SNP 已被识别，但没有检测到新的突变。我们正在继续对造血肿瘤候选基因进行突变分析。