Study on Medicinal Chemistry, Chemical Biology and Chemical Pharmaceutics of Anticancer Drug Based on the Microtubule Targeting Agents

基于微管靶向药物的抗癌药物化学、化学生物学和化学药剂学研究

基本信息

批准号：
20390036
负责人：
HAYASHI Yoshio
金额：
$ 9.82万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

Our efforts to develop novel m icrotubule depolymerization agents, which was focused on a natural diketopiperazine, phenylahistin, have succeeded in creating a highly potent anticancer drug candidate "Plinabulin" in Phase II clinical trials as a "vascular disrupting agent", which induces tumor-selective vascular collapse. SAR study from plinabulin has been conducted to develop more potent derivatives. A benzophenone derivative KPU-133 exhibited a 30-times higher cytotoxicity than plinabulin and would be promising candidates for further drug development. Moreover, to improve the low water-solubility of plinabulin(<0.1 mg/mL), a highly water-soluble prodrug(6 mg/mL in water) was developed to regenerate the parent drug by a unique skeletal transformation from monolactim to DKP. On the other hand, investigation of the tubulin-binding site using chemical probes indicated that plinabulin derivatives could interact in the interfacial region of α-and β-tubulin, which partially overlaps with the colchicine-binding site.

我们为开发新型的MiCrotube解聚剂的努力，该剂的重点是天然二甲苯吡嗪，苯基蛋白，在II期临床试验中成功地创建了一种高潜在的抗癌药物候选药物为“血管扰动剂”，这是一种诱导肿瘤选择性血管性血管性血管性血管性血管胶囊。已进行了质子素的SAR研究，以开发更多的潜在衍生物。苯甲酮衍生物KPU-133的细胞毒性比plinablin高30倍，将是进一步的药物发育的有前途的候选人。此外，为了提高plinablin（<0.1 mg/ml）的低水溶性，开发了高水溶性前药（水中6 mg/ml），以通过从单乳胶菌到DKP的独特骨骼转化来再生母体药物。另一方面，使用化学问题对微管蛋白结合位点进行研究表明，plinablin衍生物可以在α-和β-微管蛋白的界面区域相互作用，这部分与粘菌素结合位点重叠。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

酸触媒を用いるモノデヒドロ-2, 5-ジケトピペラジン類の合成研究

酸催化合成一脱氢-2,5-二酮哌嗪的研究

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
山崎有理;林良雄;他5名
通讯作者：
他5名

Cyclic dipeptide-based microtubule depolymerization agents as vascular targeting anti-cancer drugs

基于环状二肽的微管解聚剂作为血管靶向抗癌药物

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yuri Yamazaki;Makiko Sumikura;Tomoko Yoshida;Yuki Mori;Hiroyuki Yasui;Kyoko Kohno;Yoshiaki Kiso;Gordafaried Deyanat-Yazdi;Saskia Neuteboom;Barbara Potts;G.Kenneth Lloyd;Yoshio Hayashi
通讯作者：
Yoshio Hayashi

新生血管を障害するチューブリン重合阻害剤の創製

创建损害新血管的微管蛋白聚合抑制剂