進行性腎障害の治療のためのTGF-β1標的新規遺伝子制御薬、PIポリアミドの創薬
PI聚酰胺的药物发现,一种靶向TGF-β1的新型基因调节药物,用于治疗进行性肾损伤
基本信息
- 批准号:08J06618
- 负责人:
- 金额:$ 1.15万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for JSPS Fellows
- 财政年份:2008
- 资助国家:日本
- 起止时间:2008 至 2010
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Hypertension-related, calcium-regulated gene (HCaRG)の腎臓での役割について検討するため、ヒトHCaRGを腎臓に過剰発現させた遺伝子改変マウスを作成し、腎動脈虚血再還流マウスの急性腎不全モデルを用いて実験を行った。HCaRGは急性尿細管障害後の生存率を約2倍改善した。また、腎機能低下も有意に抑制していた。尿細管上皮細胞の増殖を調べたところ、HCaRGは間質の繊維芽細胞には影響を与えず、尿細管上皮細胞の増殖のみを抑制していた。尿細管上皮の表現系を調べたところ、遺伝子改変マウスでは、明らかに成熟型の尿細管上皮細胞が多いことが分かった。HCaRGは腎障害後の治癒過程において、p53と独立した経路のp21の発現を介して、尿細管上皮細胞の細胞周期をコントロールし、脱分化した尿細管上皮細胞を、成熟型細胞に誘導することにより、急性腎不全後の生存率を改善したものと推測された。また、HCaRGを過剰発現させたマウス腎細胞癌細胞をマウスの皮下に移植したところ、HCaRGはコントロールに比べ、有意に腫瘍増殖、腫瘍血管新生を抑制した。腫瘍増殖抑制メカニズムを明らかにするため、PI3K/Akt/mTORとMAPK signal pathwayの発現について検討したところ、Akt, ERK1/2のリン酸化が抑制され、さらに下流のmTOR, HIF-1αの発現が抑制されていた。更に、これらの経路の上流に位置するERBB受容体はさまざまな腫瘍において過剰発現が報告されているが、培養細胞、皮下移植腎細胞癌の両方において、HCaRGはEGFRとHER3の発現をmRNAレベルで著しく抑制し、さらにHER2のリン酸化が抑制されていることが分かった。以上より、HCaRGはERBB受容体の過剰発現を伴う癌の抑制に働く可能性が示唆された。
为了研究肾脏中高血压相关的,与钙调节的基因(HCARG)的作用,制备了过表达肾脏中的人HCARG的转基因小鼠,并使用肾脏肾动脉缺血的急性肾衰竭模型进行了实验。 HCARG将急性管状损伤后的存活率提高了大约两倍。此外,肾脏下降被显着抑制。当我们研究管状上皮细胞的增殖时,HCARG不影响基质成纤维细胞,仅抑制了管状上皮细胞的增殖。在检查管状上皮的表型时,发现遗传改性的小鼠具有或多或少成熟的管状上皮细胞。据估计,HCARG通过p21的表达(独立于p53的途径)在肾损伤后愈合过程中诱导去分化的肾小管上皮细胞,改善急性肾衰竭后的生存率。此外,当小鼠皮下植入过表达HCARG的小鼠肾细胞癌细胞中时,与对照组相比,HCARG显着抑制了肿瘤生长和肿瘤血管生成。为了阐明肿瘤生长抑制的机制,我们研究了PI3K/AKT/MTOR和MAPK信号途径的表达,并发现Akt和Erk1/2的磷酸化被抑制了,并抑制了MTOR和HIF-1α下游的MTOR和HIF-1α下游的表达。此外,尽管据报道,位于这些途径上游的ERBB受体在多种肿瘤中过表达,但发现HCARG在培养的细胞和皮下植入的肾细胞癌中的mRNA水平上都显着抑制了EGFR和HER3的表达,并且还抑制了HER2磷酸化的HER2磷酸化。从以上,建议HCARG可能作用于抑制癌症,并伴有ERBB受体的过表达。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
A Novel Gene Silencer, Pyrrole-Imidazole Polyamide Targeting Human Lox-1 Gene Improves Endothelial Cell Function.
一种新型基因沉默剂,吡咯-咪唑聚酰胺靶向人类 Lox-1 基因,可改善内皮细胞功能。
- DOI:
- 发表时间:2009
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Kaku Goto;Koichi Watashi;Daisuke Inoue;Makoto Hijikata;Kunitada;Hiroyuki Matsuda;Min Chen;Takahiro Ueno
- 通讯作者:Takahiro Ueno
Development of a novel gene silencer PI polyamide targeting TGF-β1 for chronic renal diseases and restenosis of artery
开发针对 TGF-β1 的新型基因沉默剂 PI 聚酰胺,用于治疗慢性肾病和动脉再狭窄
- DOI:
- 发表时间:2008
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Kaku Goto;Koichi Watashi;Daisuke Inoue;Makoto Hijikata;Kunitada;Hiroyuki Matsuda;Min Chen;Takahiro Ueno;Noboru Fukuda;En-Hui Yao;En-Hui Yao;松田裕之;松田裕之;松田裕之;松田裕之;松田裕之
- 通讯作者:松田裕之
Pyrrole-Imidazole Polyamide Targeting TGF-b1 inhibits restenosis and preserves endothelialization in the injured artery
吡咯-咪唑聚酰胺靶向 TGF-b1 抑制再狭窄并保留受损动脉的内皮化
- DOI:
- 发表时间:2009
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Kaku Goto;Koichi Watashi;Daisuke Inoue;Makoto Hijikata;Kunitada;Hiroyuki Matsuda;Min Chen;Takahiro Ueno;Noboru Fukuda;En-Hui Yao
- 通讯作者:En-Hui Yao
Hypertension-related, calcium-regulated gene(HCaRG)inhibits interstitial cells proliferation following unilateral ureteral obstruction.
高血压相关钙调节基因(HCaRG)抑制单侧输尿管梗阻后的间质细胞增殖。
- DOI:
- 发表时间:2009
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Kaku Goto;Koichi Watashi;Daisuke Inoue;Makoto Hijikata;Kunitada;Hiroyuki Matsuda;Min Chen;Takahiro Ueno;Noboru Fukuda;En-Hui Yao;En-Hui Yao;松田裕之;松田裕之;松田裕之
- 通讯作者:松田裕之
Hypertension-related, calcium-regulated gene(HCaRG)controls tubular regeneration in two models of kidney injury in transgenic mice.
高血压相关钙调节基因(HCaRG)在转基因小鼠的两种肾损伤模型中控制肾小管再生。
- DOI:
- 发表时间:2009
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Kaku Goto;Koichi Watashi;Daisuke Inoue;Makoto Hijikata;Kunitada;Hiroyuki Matsuda;Min Chen;Takahiro Ueno;Noboru Fukuda;En-Hui Yao;En-Hui Yao;松田裕之;松田裕之
- 通讯作者:松田裕之
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