COMMD5による急性腎障害から慢性腎臓病への進展予防メカニズムの解明

阐明 COMMD5 阻止急性肾损伤进展为慢性肾病的机制

基本信息

批准号：
21K08239
负责人：
松田裕之
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nihon University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで、急性腎障害(AKI)は治る病気と考えられていたが、世界では毎年1300万人が罹患し、170万人が死亡に至っているとの報告もあり、その死亡率の高さや長期入院の要因となることが再認識されている。また、生活習慣病や癌などの基礎疾患を持つ患者がAKIを起こすと、治療の選択肢が限られ、長期予後が著しく悪化することが知られており、AKIの早期治療介入と慢性腎臓病(CKD)への進展予防について注目されるようになった。本研究計画では、尿細管上皮細胞の細胞死による尿細管の健全性の破綻が、AKIの発症・進展に関わっているのではないか。そして、COMMD5/HCaRGは、カドヘリンなどの細胞間構造の安定性を制御して尿細管の健全性を保ち、細胞が受ける障害を軽減することでAKIの発症を予防し、CKDへの進展を抑制しているのではないかと仮説を立てた。野生型マウスの薬剤性AKIモデルで観られたカドヘリンなどの細胞間接着因子の破壊と、損傷ミトコンドリアや2次リソソームの蓄積は、COMMD5高発現マウスで減少しており、腎機能障害や組織障害も軽減されていた。薬剤及び虚血障害後のCKDモデルにおいて、COMMD5は腎萎縮及び間質の線維化を抑制していた。COMMD5高発現培養細胞に酸化ストレスを加え、COMMD5の細胞保護メカニズムを検討した。コントロール群では、活性酸素種の産生増加が認められ、in vivoと同様に、損傷ミトコンドリアやリポフスチン顆粒の蓄積が観察された。また、ミトコンドリアJNKの活性化を伴ったアポトーシスの増加が観察された。COMMD5は、膜輸送体であるCCC-レトリーバー複合体を形成することが知られており、何らかの細胞内膜輸送の制御を介して尿細管の健全性を保つ事で、活性酸素種の産生が抑制され、ミトコンドリア障害やオートファジー機能不全が軽減され、腎保護に働くと考えられた。

迄今为止，急性肾损伤（AKI）被认为是一种可以治愈的疾病，但据报道，全球每年有1300万人受到影响，170万人因此死亡，且死亡率高且长期持续时间长。人们再次认识到这是住院治疗的一个因素。还已知，当患有生活方式相关疾病或癌症等基础疾病的患者发生 AKI 时，治疗选择有限，并且长期预后显着恶化，预防进展为 CKD 已引起关注。在这个研究项目中，我们假设肾小管上皮细胞细胞死亡导致的肾小管完整性破坏可能与 AKI 的发生和进展有关。 COMMD5/HCaRG 控制钙粘蛋白等细胞间结构的稳定性，以维持肾小管的完整性，并通过减少细胞损伤和抑制 CKD 的进展来预防 AKI 的发生，我推测情况可能如此。在野生型小鼠药物诱导的AKI模型中观察到的钙粘蛋白等细胞间粘附因子的破坏以及受损线粒体和次级溶酶体的积累在COMMD5高表达的小鼠中减少，并且还观察到肾功能障碍和组织损伤。它已经减少了。 COMMD5 在药物和缺血性损伤后抑制 CKD 模型中的肾萎缩和间质纤维化。我们对高表达 COMMD5 的培养细胞施加氧化应激，并研究 COMMD5 的细胞保护机制。在对照组中，观察到活性氧产生增加，并观察到受损线粒体和脂褐质颗粒的积累，与体内相似。此外，还观察到伴随线粒体 JNK 激活的细胞凋亡增加。 COMMD5 已知形成 CCC-retriever 复合物，这是一种膜转运蛋白，并通过对细胞内膜转运的一些控制来维持肾小管的完整性，从而抑制活性氧的产生。人们认为线粒体损伤和自噬功能障碍是造成这种情况的原因。减轻了，并且它可以保护肾脏。