COMMD5による急性腎障害から慢性腎臓病への進展予防メカニズムの解明

阐明 COMMD5 阻止急性肾损伤进展为慢性肾病的机制

基本信息

批准号：
21K08239
负责人：
松田裕之
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nihon University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで、急性腎障害(AKI)は治る病気と考えられていたが、世界では毎年1300万人が罹患し、170万人が死亡に至っているとの報告もあり、その死亡率の高さや長期入院の要因となることが再認識されている。また、生活習慣病や癌などの基礎疾患を持つ患者がAKIを起こすと、治療の選択肢が限られ、長期予後が著しく悪化することが知られており、AKIの早期治療介入と慢性腎臓病(CKD)への進展予防について注目されるようになった。本研究計画では、尿細管上皮細胞の細胞死による尿細管の健全性の破綻が、AKIの発症・進展に関わっているのではないか。そして、COMMD5/HCaRGは、カドヘリンなどの細胞間構造の安定性を制御して尿細管の健全性を保ち、細胞が受ける障害を軽減することでAKIの発症を予防し、CKDへの進展を抑制しているのではないかと仮説を立てた。野生型マウスの薬剤性AKIモデルで観られたカドヘリンなどの細胞間接着因子の破壊と、損傷ミトコンドリアや2次リソソームの蓄積は、COMMD5高発現マウスで減少しており、腎機能障害や組織障害も軽減されていた。薬剤及び虚血障害後のCKDモデルにおいて、COMMD5は腎萎縮及び間質の線維化を抑制していた。COMMD5高発現培養細胞に酸化ストレスを加え、COMMD5の細胞保護メカニズムを検討した。コントロール群では、活性酸素種の産生増加が認められ、in vivoと同様に、損傷ミトコンドリアやリポフスチン顆粒の蓄積が観察された。また、ミトコンドリアJNKの活性化を伴ったアポトーシスの増加が観察された。COMMD5は、膜輸送体であるCCC-レトリーバー複合体を形成することが知られており、何らかの細胞内膜輸送の制御を介して尿細管の健全性を保つ事で、活性酸素種の産生が抑制され、ミトコンドリア障害やオートファジー機能不全が軽減され、腎保護に働くと考えられた。

到目前为止，急性肾脏损伤（AKI）被认为是一种治愈疾病，但据报道，全世界1300万人每年患有1,70万人死亡，导致了新的疫情，并且人们认识到这是高死亡率和长期住院的一个因素。此外，当患有潜在疾病（例如生活方式相关疾病或癌症）的患者发生AKI时，治疗方案有限，长期预后会大大恶化，并且注意力引起了人们的注意，并且人们关注着AKI的早期治疗干预措施，并预防预防慢性肾脏疾病（CKD）。在该研究项目中，由管状上皮细胞的细胞死亡引起的管状健康崩溃可能参与AKI的发展和发育。我们还假设COMMD5/HCARG控制了细胞间结构（例如钙粘蛋白）的稳定性，以维持肾小管的完整性，并减少细胞所经历的损害，从而防止AKI的发作并抑制对CKD的进展。在野生型小鼠中观察到的细胞间粘附因子（例如在药物诱导的AKI模型中观察到的钙粘蛋白）的破坏，在高COMMD5表达和肾脏功能障碍和组织功能障碍和组织功能障碍和组织功能障碍的小鼠中降低了损坏的线粒体和二级溶酶体的积累。在药物和缺血后的CKD模型中，COMMD5抑制了肾脏萎缩和间质纤维化。将氧化应激应用于具有高表达Commd5的培养细胞，并研究了Commd5的细胞保护机制。在对照组中，观察到活性氧的产生增加，并且与体内一样，线粒体和脂肪霉素颗粒的积累被观察到。此外，观察到伴随着线粒体JNK激活的凋亡增加。众所周知，COMMD5形成了CCC-Retriever复合物，一种膜转运蛋白，并通过对细胞内膜转运的某种控制来维持肾小管健康，它抑制了活性氧物种的产生，可减少线粒体损伤和自噬功能障碍，并被认为是被认为是kidgey保护的形式。