心筋分化誘導後ヒトiPS細胞による薬剤評価システムの開発

诱导心脏分化后使用人iPS细胞开发药物评价系统

• 批准号: 21659139
• 负责人: 松田 裕之
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659139/
• 关键词: シミュレーション工学; 生理学; 生体生命情報学; 薬剤反応性; シミュレーション工学; 生理学; 生体生命情報学; 薬剤反応性

本研究の最終目標は、心筋分化誘導後ヒトiPS細胞の膜電位を計測、コンピュータシミュレーションでこの計測結果を再現し、各種病態時における不整脈発生のメカニズム解明に繋げることにある。平成22年度は1)心筋分化誘導後ヒトiPS細胞からの膜電位データ採取法の検討、さらに2)活動電位および興奮伝播異常をコンピュータシミュレーションで再現するための数理モデルの開発を試みた。1) 予備実験段階で心筋分化誘導後マウスiPS細胞からの膜電位データ採取はほぼ確立されたと考えられ、これをヒトiPS細胞に適用することを試みたが、細胞の単離および分化段階の調整が困難であった。また活動電位記録は自動能を有する細胞群から得られるものが多く(PLoS ONE (2011)6:e16734)、動物実で得られるような心室筋細胞の活動電位記録を安定して行うためには更なる工夫が必要であると考えられた。2) 心筋細胞の興奮伝播の再現に欠かせないギャップジャンクションチャネル(Gap)の新しい数理モデルを開発した(Progress in Biophysics and Molecular Biology (2010) 103:102-110)。動物実験より得られた細胞内遊離MgとGapの開閉状態関係を数式化し、高濃度Mgによる伝導障害をコンピュータシミュレーションで再現することができた。一般的に心筋虚血により細胞内ATP量は減少するが、これに伴い細胞内遊離Mgが増加することよ、今回の検討は虚血性不整脈の解明に繋がると考えられる。今後ヒト心筋モデルへの調整、薬剤による修飾へと発展が期待できる。

这项研究的最终目的是测量诱导心肌分化后人IPS细胞的膜电位，并使用计算机模拟来重现该测量结果，从而导致在各种病理条件下发生心律失常机理的阐明。在2010财年，我们尝试1）研究诱导心肌分化后从人IPS细胞中收集膜潜在数据的方法，以及2）开发数学模型，以使用计算机模拟来重现激发传播中的动作电位和异常。 1）据信，在初步实验阶段诱导心肌分化后，从小鼠IPS细胞中收集了膜电位数据，尽管我们试图将其应用于人IPS细胞，但很难调节细胞分离和分化阶段。此外，通常从具有自动能力的细胞组中获得动作潜在记录（PLOS One（2011）6：E16734），并且认为进一步的创造力是稳定地记录心室肌细胞的动作潜力所必需的，就像动物果实一样。 2）我们开发了一个新的数学模型的间隙连接通道（GAP），这对于重现心肌细胞激发传播至关重要（生物物理学和分子生物学的进展（2010）103：102-110）。制定了细胞内游离MG和从动物实验获得的间隙之间的开放/闭合状态关系，并且可以通过计算机模拟来复制高浓度MG引起的传导障碍。心肌缺血通常会减少细胞内ATP的量，但这增加了细胞内游离MG的量，因此该研究被认为会导致缺血性心律不齐的阐明。预计将来它将发展成为人类的心肌模型和基于药物的修饰。