ユビキチンリガーゼFbxw7によるG0期維持機構と幹細胞制御に関する研究

泛素连接酶Fbxw7 G0期维持机制及干细胞调控研究

• 批准号: 08J01581
• 负责人: 松本 有樹修
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J01581/
• 关键词: 癌幹細胞; 癌治療; 細胞周期; 慢性骨髄性白血病; ノックアウトマウス; Fbxw7; p57

近年、癌の発症や進展に関して『癌幹細胞』という概念が提唱され、癌は幹細胞性疾患として考えられるようになってきている。また、白血病幹細胞は造血幹細胞から発生するといわれており、白血病幹細胞と造血幹細胞は性質的に非常に類似している。正常幹細胞の維持に関わる分子が癌幹細胞の維持にも関わっていると考えられ、癌幹細胞においてこれらの分子の機能を抑えることが癌治療において役立つものと考えられる。Fbxw7は細胞周期を促進する分子を分解することで細胞周期を停止させる。われわれはFbxw7CKOマウスが、正常造血幹細胞が幹細胞としての機能を維持できず枯渇してしまうことを明らかにした。次にわれわれはこれらの分子が癌幹細胞の機能維持にかかわっているかどうかを検討するために、これらを検討する実験系の確立を行った。われわれは白血病のモデルとしで慢性骨髄性白血病(CML)を用いることにした。CMLの白血病幹細胞は正常幹細胞から生じると考えられており、CMLの白血病幹細胞は細胞周期が停止していることが知られている。われわれは実際にFbxw7 CKOマウスでは白血病幹細胞の細胞周期が亢進し、白血病幹細胞が枯渇してしまうことによりCMLの発症が抑えられることを明らかにした。さらに、白血病幹細胞ではc-Mycが異常に蓄積しており、c-Myc inhibitor処理により白血病幹細胞の異常な細胞周期の亢進が抑制されたため、Fbxw7の欠損による白血病幹細胞の枯渇はc-mycの異常な蓄積に起因することを明らかにした。

近年来，关于癌症的发生和进展，提出了“癌症干细胞”的概念，癌症被认为是一种干细胞疾病。此外，据说白血病干细胞是由造血干细胞发育而来，白血病干细胞和造血干细胞在性质上非常相似。据认为，参与维持正常干细胞的分子也参与维持癌症干细胞，并且抑制癌症干细胞中这些分子的功能被认为可用于癌症治疗。 Fbxw7 通过降解促进细胞周期的分子来阻止细胞周期。我们发现，在 Fbxw7CKO 小鼠中，正常造血干细胞无法维持干细胞的功能并被耗尽。接下来，我们建立了一个实验系统来检查这些分子，以检查它们是否参与维持癌症干细胞功能。我们决定使用慢性粒细胞白血病（CML）作为白血病模型。 CML 中的白血病干细胞被认为起源于正常干细胞，并且已知 CML 中的白血病干细胞具有细胞周期停滞。我们实际上已经证明，在 Fbxw7 CKO 小鼠中，白血病干细胞的细胞周期加速，白血病干细胞被耗尽，从而抑制 CML 的发病。此外，c-Myc在白血病干细胞中异常积累，并且c-Myc抑制剂治疗抑制了白血病干细胞的异常细胞周期加速，这表明这是由c-Myc的积累引起的。

项目成果

細胞周期ブレーキ因子p57は小脳形成に必須の役割を担う

细胞周期制动因子 p57 在小脑形成中发挥重要作用

• 发表时间: 2008
• 作者: S.Kawaguchi;et al.;柴田幹大;柴田幹大;Mikihiro Shibata;Akinobu Matsumoto;Akinobu Matsumoto;松本有樹修
• 通讯作者: 松本有樹修

FBXW7 IS ESSENTIAL FOR G0 MAINTENANCE AND FUNCTIONS OF THE STEM CELLS

FBXW7 对于干细胞的 G0 维持和功能至关重要

• 发表时间: 2008
• 作者: S.Kawaguchi;et al.;柴田幹大;柴田幹大;Mikihiro Shibata;Akinobu Matsumoto;Akinobu Matsumoto;松本有樹修;Akinobu Matsumoto
• 通讯作者: Akinobu Matsumoto

Fbxw7α regulates the maintenance and differentiation of neural stem cells

Fbxw7α调节神经干细胞的维持和分化

• 发表时间: 2010
• 作者: S.Kawaguchi;et al.;柴田幹大;柴田幹大;Mikihiro Shibata;Akinobu Matsumoto;Akinobu Matsumoto
• 通讯作者: Akinobu Matsumoto