PTCL-NOSモデルマウスによる腫瘍幹細胞探索・抗CCR4抗体治療モデルの確立

PTCL-NOS模型小鼠肿瘤干细胞探索及抗CCR4抗体治疗模型的建立

• 批准号: 25860273
• 负责人: 佐藤 文彦
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25860273/
• 关键词: モデルマウス; 末梢性T細胞リンパ腫

末梢性T細胞リンパ腫における病理組織診断マーカーの解析、腫瘍幹細胞の探索、治療モデルの確立のためにNOGマウスを使用し患者検体から末梢性T細胞リンパ腫である血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病のモデルマウスを作製した。作製したモデルマウスは、継代が可能であった。継代移植を行いマウス体内に形成された腫瘍は、患者のクローンと同一であることを確認した。NOGマウスに移植し形成された腫瘍は、患者検体と同様の条件で免疫組織染色を行うと染色精度が低くアーチファクトも強いことが確認できた。そのため今回作製したモデルマウスの腫瘍にてリンパ腫解析に必要と思われる、CD3、D20、CD4、CD8、CD25、CCR4、VEGF-A、CD31、α-SMA、PD-1等の代表的な抗体の染色至適条件を確立させた。我々の調査では、成人T細胞白血病患者のリンパ節生検標本にて血管内皮細胞増殖因子の発現を確認したところ23例中22例（96%）が陽性であった。また今回作製した成人T細胞白血病モデルマウスにおいては、移植もとである患者検体とマウスに形成された腫瘍の両者にて血管内皮細胞増殖因子が陽性であった。この結果を得て、血管内皮細胞増殖因子に対するモノクローナル抗体（ベバシズマブ）を用い、成人T細胞白血病の標準的な治療であるCHOP療法単独治療とCHOP療法にベバシズマブを加えた治療を比較検討した。CHOP療法にベバシズマブを加えた治療では、CHOP単独治療に比較し有意に生存期間が長いことが確認され、有効な新しい治療モデルであると考えられた。

我们使用NOG小鼠分析外周T细胞淋巴瘤的组织病理学诊断标志物，寻找肿瘤干细胞，并建立T细胞白血病的小鼠模型。所建立的小鼠模型能够进行传代。经证实，连续移植后小鼠体内形成的肿瘤与患者的克隆相同。当移植到NOG小鼠中形成的肿瘤在与患者标本相同的条件下进行免疫组织化学染色时，证实染色准确性低且伪影强。因此，在我们这次创建的小鼠模型肿瘤中，CD3、D20、CD4、CD8、CD25、CCR4、VEGF-A、CD31、α-SMA和PD-1等代表性抗体被认为是淋巴瘤分析所必需的，确定了最佳染色条件。在我们的研究中，我们证实了成人T细胞白血病患者淋巴结活检标本中血管内皮细胞生长因子的表达，23例中有22例（96%）呈阳性。此外，在本次制作的成年T细胞白血病模型小鼠中，作为移植源的患者标本和小鼠体内形成的肿瘤均呈血管内皮细胞生长因子阳性。基于这些结果，我们使用抗血管内皮生长因子的单克隆抗体（贝伐珠单抗）来比较单独的 CHOP 疗法（成人 T 细胞白血病的标准治疗）和 CHOP 疗法加贝伐珠单抗。证实CHOP治疗联合贝伐珠单抗比单用CHOP治疗的生存时间显着延长，被认为是一种有效的新治疗模式。

项目成果

Antitumor effects of bevacizumab in a microenvironment-dependent human adult T-cell leukemia/lymphoma mouse model

贝伐珠单抗在微环境依赖性成人 T 细胞白血病/淋巴瘤小鼠模型中的抗肿瘤作用

• DOI: 10.1111/ejh.12231
• 发表时间: 2014
• 期刊: European Journal of Haematology
• 影响因子: 3.1
• 作者: Mori F;Ishida T;Ito A;Sato F;Masaki A;Narita T;Suzuki S;Yamada T;Takino H;Ri M;Kusumoto S;Komatsu H;Hishizawa M;Imada K;Takaori-Kondo A;Niimi A;Ueda R;Inagaki H;Iida S
• 通讯作者: Iida S