担がん生体内樹状細胞の機能制御を介したがん抗原特異的T細胞誘導機構の解明

通过体内荷瘤树突状细胞的功能控制阐明癌抗原特异性 T 细胞诱导机制

• 批准号: 25460584
• 负责人: 北村 秀光
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25460584/
• 关键词: 樹状細胞; IL-6; 抗原提示能; クロスプレゼンテーション; MHCクラスII

生体内に発生したがん細胞の排除は、いかに、がん特異的T細胞を効率よく誘導し、活性化できるかが非常に重要である。しかしながら、一般に担がん生体内環境は、がん由来のIL-6などの諸因子により、樹状細胞が機能不全となり、抗腫瘍免疫が十分に誘導されない。そこで本研究では、まずはじめに担がん生体環境下における樹状細胞の機能に対するIL-6シグナルの作用ついて精査した。担がんモデルマウスに抗IL-6R抗体を投与し、IL-6のシグナルカスケードを遮断した結果、がんの増殖の抑制効果が認められるとともに、樹状細胞のMHCクラスII分子の発現抑制の解除、さらに抗原特異的CD4+T細胞およびCD8+T細胞の活性化が確認された。従って、IL-6シグナルは樹状細胞の機能制御を介して、抗腫瘍免疫を負に制御する機構が示唆された。そこで、次にヒト末梢血リンパ球より樹状細胞を誘導し、IL-6処理を行ったところ、STAT3依存的にHLA-DRおよびCD86分子の発現抑制が認められた。またIL-6によるHLA-DRの発現抑制は、COX2、リソソームプロテアーゼ、あるいはアルギナーゼの阻害剤を添加することで解除されることが分かった。さらにIL-6処理条件下で誘導した樹状細胞を抗原提示細胞として使用し、ヒトがん抗原特異的Th細胞と共培養したところ、抗原特異的反応によるサイトカイン産生誘導が著しく減弱することが確認された。以上の結果から、マウスがん治療モデルで見出した、IL-6/STAT3シグナル伝達経路とその下流分子による樹状細胞の機能不全が、実際にヒト樹状細胞についても認められたことから、今後、がん患者の腫瘍環境下の樹状細胞について詳細な検証を行なうことで、IL-6シグナルカスケードの阻害剤を用いた抗腫瘍免疫の解除による、より効果の高いがん免疫治療法の開発に繋ぐ科学的エビデンスが得られるものと考えている。

为了消除体内产生的癌细胞，有效诱导和激活癌症特异性T细胞极其重要。然而，在荷瘤体的环境中，树突状细胞通常会因IL-6等癌源因子而变得功能失调，并且不能充分诱导抗肿瘤免疫。因此，在本研究中，我们首先研究了IL-6信号对荷瘤生物环境中树突状细胞功能的影响。当将抗IL-6R抗体给予荷瘤模型小鼠以阻断IL-6信号级联时，观察到它抑制了癌症生长并抑制了树突状细胞中MHC II类分子的表达和激活。确认了抗原特异性CD4+T细胞和CD8+T细胞。因此，提出了IL-6信号通过调节树突状细胞功能负向调节抗肿瘤免疫的机制。然后，当从人外周血淋巴细胞诱导树突状细胞并用IL-6处理时，HLA-DR和CD86分子的表达以STAT3依赖性方式受到抑制。还发现IL-6对HLA-DR表达的抑制可以通过添加COX2、溶酶体蛋白酶或精氨酸酶的抑制剂来取消。此外，当在IL-6处理条件下诱导的树突状细胞用作抗原呈递细胞并与人癌抗原特异性Th细胞共培养时，证实抗原特异性反应诱导的细胞因子产生显着减弱。事情完成了。基于上述结果，在小鼠癌症治疗模型中发现的由IL-6/STAT3信号通路及其下游分子引起的树突状细胞功能障碍，实际上通过对树突状细胞的详细检查在人类树突状细胞中观察到。在癌症患者的肿瘤环境中，我们将通过使用IL-6信号级联抑制剂释放抗肿瘤免疫来开发更有效的癌症免疫治疗方法，我们相信我们将能够获得导致这一结果的科学证据。

项目成果

Activation of IL-6/STAT3-signaling cascade induces suppression of antigen presentation by human dendritic cells

IL-6/STAT3 信号级联的激活诱导人树突状细胞抗原呈递的抑制

• 发表时间: 2014
• 作者: 大竹淳矢;増子和尚;角田健太郎;富樫裕二;北村秀光;西村孝司;北村秀光;北村秀光
• 通讯作者: 北村秀光

Neuropeptide signaling activates Type-1 immunity through the NK1 and NK2 receptors on human dendritic cells

神经肽信号传导通过人树突状细胞上的 NK1 和 NK2 受体激活 1 型免疫

• 发表时间: 2014
• 作者: 大竹淳矢;増子和尚;角田健太郎;富樫裕二;北村秀光;西村孝司;北村秀光
• 通讯作者: 北村秀光

Th1/Th2 immune balance in cancer patients treated with cancer vaccine therapy using helper/killer-hybrid epitope long peptide

使用辅助/杀伤混合表位长肽进行癌症疫苗治疗的癌症患者的 Th1/Th2 免疫平衡

• 发表时间: 2013
• 作者: 大竹淳矢;増子和尚;角田健太郎;富樫裕二;北村秀光;西村孝司;北村秀光;北村秀光;北村秀光;北村秀光;北村秀光;北村秀光;北村秀光;北村秀光;北村秀光
• 通讯作者: 北村秀光

革新的癌ワクチン, helper/killer-hybrid epitope long peptide (H/K-HELP)の開発とその作用

创新癌症疫苗辅助/杀伤混合表位长肽（H/K-HELP）的开发及其效果

• 发表时间: 2014
• 期刊: 日本臨牀
• 作者: 北村秀光;富樫裕二;西村孝司
• 通讯作者: 西村孝司

人工ロングペプチド、H/K-HELPを用いた革新的がんワクチン治療におけるバイオマーカー研究

使用人工长肽、H/K-HELP 进行创新癌症疫苗治疗的生物标志物研究

• 发表时间: 2013
• 作者: 大竹淳矢;増子和尚;角田健太郎;富樫裕二;北村秀光;西村孝司;北村秀光;北村秀光;北村秀光;北村秀光;北村秀光
• 通讯作者: 北村秀光