癌・免疫疾患発症とシグナル異常：STAT3とNFーκBを中心として

癌症/免疫疾病发病和信号异常：关注 STAT3 和 NF-κB

基本信息

批准号：
23390015
负责人：
松田正
金额：
$ 11.9万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23390015/
关键词：
がん免疫シグナル伝達サイトカイン炎症自己免疫疾患 STAT3 NF-kappaB 癌 NF-κB

项目摘要

生体の恒常性の維持にはサイトカインの存在が不可欠であり、中でも炎症性サイトカイン、インターロイキン6(IL-6)の異常産生やシグナル異常は癌、自己免疫疾患の発症に深く関与している。申請者はIL-6のシグナル分子STAT3の活性化及び活性化制御に関与する多くの分子を同定し、機能解析を行ってきた。本研究ではSTAT3と炎症応答を制御するNF-kappaBとの機能的相互作用の解析を中心に生体内STAT3制御法の確立を目指し、本年度は以下の研究を行った。1.STAT3結合蛋白のSTAT3機能への影響解析これまでSTAT3制御因子としてY14を同定したが、Y14がNF-kappaBの活性制御にも関与する新規機能分子であることを明らかにした（論文投稿中）。2.STAT3とNF-kappaBとのクロストークを指標にしたSTAT3制御機構の解析これまで核内蛋白KAP1がSTAT3、NF-kappaB、p300等と相互作用し、TNF/NF-kappaB依存的な炎症性サイトカインIL-6の遺伝子発現を制御することを見い出し報告したが、今回STAT3によるNF-kappaB活性化調節にSTAT3のセリンリン酸化が関与することを明らかにした。3.STAT3結合蛋白の新規機能解析STAT3の活性化を制御するSTAT3結合蛋白STAP-2が免疫系T細胞の活性化細胞死やCML慢性骨髄性白血病の原因蛋白BCR-ABLの活性化に関与することも明らかにした。さらに植物性イソフラボンが免疫系細胞においてSTAT3の活性化を誘導し、炎症性サイトカイン産生を増強することも世界で初めて明らかにした。

细胞因子的存在对于维持体内稳态至关重要，炎症细胞因子白细胞介素6（IL-6）的异常产生和信号异常与癌症和自身免疫性疾病的发展密切相关。申请人鉴定了许多参与IL-6信号分子STAT3的激活和激活控制的分子，并进行了功能分析。在本研究中，我们旨在建立一种体内调节STAT3的方法，重点分析STAT3和NF-κB之间的功能相互作用，控制炎症反应。今年，我们进行了以下研究。 1. STAT3结合蛋白对STAT3功能的影响分析我们之前已经鉴定Y14是一个STAT3调节因子，但是现在我们发现Y14是一种新的功能分子，也参与NF-kappaB活性的调节（论文目前正在提交）。 2.以STAT3和NF-kappaB之间的串扰为指标分析STAT3调控机制到目前为止，核蛋白KAP1与STAT3、NF-kappaB、p300等相互作用。我们发现并报道了细胞因子IL-6调节基因STAT3 的丝氨酸磷酸化参与了 STAT3 对 NF-κB 激活的调节。 3. STAT3结合蛋白的新功能分析 STAP-2是一种调节STAT3激活的STAT3结合蛋白，参与免疫系统T细胞的激活细胞死亡和BCR-ABL（一种导致CML慢性粒细胞白血病的蛋白质）的激活还透露。此外，全球首次发现植物异黄酮可诱导免疫系统细胞中STAT3的激活，并增强炎症细胞因子的产生。