NLRC4インフラマソームの機能異常による自己炎症病態の分子基盤解明

阐明NLRC4炎症小体功能障碍引起的自身炎症病理学的分子基础

基本信息

批准号：
16K10028
负责人：
北村明子
金额：
$ 3万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16K10028/
关键词：
自己炎症症候群

项目摘要

家族性寒冷自己炎症症候群 (FCAS)は、寒冷刺激によって発熱、蕁麻疹様の発疹、関節炎を反復する自己炎症症候群である。我々は、FCASの一家系を見出し、NLRC4の機能獲得型の遺伝子変異を同定した。しかし、その発症メカニズムは不明であり、NLRC4インフラマソームの機能異常がどのようにヒト炎症病態に寄与するかを知ることは重要な課題である。我々はこれまでに、FCAS罹患者と同じNlrc4遺伝子変異を導入したトランスジェニック(Nlrc4-Tg)マウスの解析より、好中球由来の過剰なIL-1βが慢性炎症の病態に関与することを明らかにした。しかし、Nlrc4-TgマウスにIL-1βを欠損させても炎症症状が残存することから、IL-1β以外の経路も炎症病態に関与していると考えられる。以上の背景から、本研究では、Nlrc4-Tgマウスに、IL-1βと他の炎症経路に関与する分子群を欠損させたマウスを樹立し、炎症を誘導する主要な分子を明らかにするとともに、変異NLRC4による過剰な炎症応答を制御する分子メカニズムを明らかにすることを目指している。当該年度は、これまでに樹立した4系統の遺伝子改変マウス（①Nlrc4-Tg、②Nlrc4-TgにIl1bを単独欠損するマウス、③Nlrc4-TgにIl18を単独欠損するマウス、④Nlrc4-TgにIl1bとIl18を欠損するマウス）を用いて、自己炎症応答の有無を検討した。その結果、Il1bあるいはIl18を単独欠損したNlrc4-Tgマウスは、関節および皮膚の炎症病態が軽度残存するが、Il1bとIl18の両方を欠損するNlrc4-Tgマウスでは自己炎症病態が完全に消失することを明らかにした。本研究により、NLRC4遺伝子変異に起因する自己炎症病態を誘導する主要な分子として、IL-1βとともにIL-18が重要な役割を持つことが明らかになった。

家族性冷自身炎症综合征（FCAS）是一种自发炎症综合征，冷刺激重复发烧，荨麻疹样皮疹和关节炎。我们发现了一个FCA家族，并确定了NLRC4中功能的基因突变。但是，其发作的机制尚不清楚，并且要知道NLRC4炎症体功能障碍如何有助于人类炎症病理学，这是一个重要的问题。我们先前已经分析了引入与患有FCA的NLRC4基因突变的转基因（NLRC4-TG）小鼠，并揭示了来自嗜中性粒细胞的过量IL-1β与慢性炎症的病理有关。但是，由于即使IL-1β缺乏NLRC4-TG小鼠，炎症症状仍然存在，因此认为IL-1β以外的其他途径也参与炎症病理学。基于上述背景，本研究的目的是建立NLRC4-TG小鼠中IL-1β和其他参与炎症途径的分子缺乏的小鼠，揭示了诱导炎症的主要分子，以及诱导的分子机制，这些分子机制调节了由突变NLRC4引起的过度炎症反应。在这一年中，我们调查了是否使用到NLRC4-TG中缺乏IL1B的四只小鼠，使用了NLRC4-TG缺乏IL18的小鼠，使用了NLRC4-TG中缺乏IL18的小鼠，以及在NLRC4-TG中缺乏IL18的小鼠，以及在NLRC4-TG中缺乏IL18，以及缺乏IL1B和IL14的NLRRRRRRRRRRRRRR，是否对IL18缺乏IL18的小鼠进行了自炎反应（1）NLRC4-TG，2）小鼠。结果，据表明，尽管缺乏IL1B或IL18的NLRC4-TG小鼠在关节和皮肤中仍然是轻度的炎症病理学，但缺乏IL1B和IL18的NLRC4-TG小鼠完全消失了。这项研究表明，IL-18与IL-1β一起作为诱导由NLRC4基因突变引起的自身炎症病理学的主要分子起重要作用。