NLRC4インフラマソームの機能異常による自己炎症病態の分子基盤解明

阐明NLRC4炎症小体功能障碍引起的自身炎症病理学的分子基础

基本信息

批准号：
16K10028
负责人：
北村明子
金额：
$ 3万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16K10028/
关键词：
自己炎症症候群

项目摘要

家族性寒冷自己炎症症候群 (FCAS)は、寒冷刺激によって発熱、蕁麻疹様の発疹、関節炎を反復する自己炎症症候群である。我々は、FCASの一家系を見出し、NLRC4の機能獲得型の遺伝子変異を同定した。しかし、その発症メカニズムは不明であり、NLRC4インフラマソームの機能異常がどのようにヒト炎症病態に寄与するかを知ることは重要な課題である。我々はこれまでに、FCAS罹患者と同じNlrc4遺伝子変異を導入したトランスジェニック(Nlrc4-Tg)マウスの解析より、好中球由来の過剰なIL-1βが慢性炎症の病態に関与することを明らかにした。しかし、Nlrc4-TgマウスにIL-1βを欠損させても炎症症状が残存することから、IL-1β以外の経路も炎症病態に関与していると考えられる。以上の背景から、本研究では、Nlrc4-Tgマウスに、IL-1βと他の炎症経路に関与する分子群を欠損させたマウスを樹立し、炎症を誘導する主要な分子を明らかにするとともに、変異NLRC4による過剰な炎症応答を制御する分子メカニズムを明らかにすることを目指している。当該年度は、これまでに樹立した4系統の遺伝子改変マウス（①Nlrc4-Tg、②Nlrc4-TgにIl1bを単独欠損するマウス、③Nlrc4-TgにIl18を単独欠損するマウス、④Nlrc4-TgにIl1bとIl18を欠損するマウス）を用いて、自己炎症応答の有無を検討した。その結果、Il1bあるいはIl18を単独欠損したNlrc4-Tgマウスは、関節および皮膚の炎症病態が軽度残存するが、Il1bとIl18の両方を欠損するNlrc4-Tgマウスでは自己炎症病態が完全に消失することを明らかにした。本研究により、NLRC4遺伝子変異に起因する自己炎症病態を誘導する主要な分子として、IL-1βとともにIL-18が重要な役割を持つことが明らかになった。

家族性寒冷自身炎症综合征（FCAS）是一种因寒冷刺激导致反复发作的发热、荨麻疹样皮疹和关节炎的自身炎症综合征。我们发现了一个患有 FCAS 的家族，并在 NLRC4 中发现了功能获得性基因突变。然而，其致病机制尚不清楚，了解NLRC4炎症小体的功能异常如何影响人类炎症病理学是一个重要问题。通过对与 FCAS 患者携带相同 Nlrc4 基因突变的转基因 (Nlrc4-Tg) 小鼠进行分析，我们发现来自中性粒细胞的过量 IL-1β 与慢性炎症的病理学有关。然而，由于即使 Nlrc4-Tg 小鼠缺乏 IL-1β，炎症症状仍然存在，因此认为 IL-1β 以外的途径也参与炎症病理学。基于上述背景，在本研究中，我们建立了删除了IL-1β和其他参与炎症通路的分子的Nlrc4-Tg小鼠，并鉴定了诱导炎症的主要分子，旨在阐明控制炎症的分子机制。 NLRC4 突变体引起的过度炎症反应。本财年，我们将介绍迄今为止建立的四个转基因小鼠品系（① Nlrc4-Tg、② Nlrc4-Tg 中分离出 Il1b 缺失的小鼠、③ Nlrc4-Tg 中分离出 Il18 缺失的小鼠、④ 分离出 Il1b 和 Il18 的小鼠使用缺乏该基因的小鼠检查是否存在自身炎症反应。结果，仅缺乏 Il1b 或 Il18 的 Nlrc4-Tg 小鼠在关节和皮肤中具有轻度残留炎症状况，但在同时缺乏 Il1b 和 Il18 的 Nlrc4-Tg 小鼠中，自身炎症状况完全消失。这项研究表明，IL-18 与 IL-1β 一起作为诱导 NLRC4 基因突变引起的自身炎症病理的主要分子发挥着重要作用。