発癌モデルマウスを用いたＡＩＤによる炎症性発癌メカニズムの解明

利用致癌模型小鼠阐明AID引起的炎症致癌机制

• 批准号: 10J02494
• 负责人: 高井 淳
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2013-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J02494/
• 关键词: AID; IL-10-/-マウス

IL-10-/-マウスの大腸粘膜上皮細胞におけるAID発現の役割について検討するために、AIDを欠損させたAID-/-マウスとIL-10-/-マウスを交配し、ダブルノックアウトマウス(IL-10-/-AID-/-マウス)を作成した。IL-10-/-AID-/-マウスにおける腸炎像及び大腸組織における各種のサイトカイン産生量はIL-10-AID+/+マウスとほぼ同等であり、AIDはIL-10-/-マウスの腸炎の発生や持続、炎症性サイトカイン産生には影響を及ぼさないものと考えられた。続いて、IL-10-/-マウスの大腸上皮粘膜細胞で発現するAIDによって遺伝子変異が導入されるのかを明らかにするために、IL-10-/-AID+/+マウスとIL-10-/-AID-/-マウスの大腸上皮における遺伝子変異生成頻度について比較検討した。Colitis-associated cancer(CAC)の発生に関連すると考えられている遺伝子のうち、Apc,Ctnnb1,Krasの各遺伝子の変異生成頻度には明らかな差を認めなかったが、興味深いことにIL-10-/-AID+/+マウスの大腸上皮におけるp53遺伝子には2.17bases/104と高率に変異がみられたのに対し、IL-10-/-AID-/-マウスでは0.71bases/104と有意に変異頻度が低下していた。ヒトのCAC発生過程では、早期にp53遺伝子に高率に変異が生成され、その後の段階でAPC,KRAS遺伝子に異常が生じることが報告されている。今回の解析結果は従来のヒトの報告と一致しており、AIDがp53遺伝子に変異を導入することでCACの発生に関与する可能性が示唆された。さらに、生後約50週齢のIL-10-/-AID+/+マウスおよびIL-10-/-AID-/-マウスにおける大腸癌の発生頻度について比較検討したところ、IL-10-/-AID+/+マウスでは22匹中6匹で盲腸に浸潤性の大腸癌が認められたのに対し、IL-10-/-AID-/-マウスの盲腸には癌の発生を認めなかった。この結果より、慢性的な炎症刺激によってAIDが発現することが大腸発癌過程において重要である可能性が示唆された。今回我々は、AIDを欠損させることにより、慢性炎症からの腸発癌がp53遺伝子変異生成頻度の低下を伴って抑制されることを動物モデルを用いて初めて明らかにした。今後、AIDによる遺伝子変異生成機序がさらに解明され、AIDをターゲットとした分子標的治療が臨床の現場にも応用されることが強く期待される。

IL-10 - / - 为了检查辅助表达在小鼠小鼠细胞上皮细胞中的作用，辅助 - / - 小鼠和小鼠的辅助不足，双敲除小鼠（IL（IL）-10） - / - 辅助 - / - 鼠标）。 IL-10 - / - 辅助 - / - 小鼠和结直肠组织中的各种细胞因子的产生几乎与IL-10-AID+/+小鼠相同，AID为IL-10 - / - 小鼠的肠炎。对发生，可持续性或炎症性细胞因子产生的影响。接下来，IL-10 - / - AID+/+鼠标和IL-10- // IL-10-/ - AID+/+小鼠和IL-10-///clarly clander clare the ColieTectal中表达的AID是否引入了遗传突变小鼠 - / - 小鼠大肠上皮中的基因突变的频率进行了比较并检查了小鼠的上皮细胞。在被认为与结肠炎相关癌症（CAC）的基因中，APC，CTNNB1和KRAS的每个基因的突变产生没有明显的差异，但有趣的是IL-10-。 AID+/++小鼠在小鼠的结肠皮肤中的p53基因具有高2.17碱基/104的速度，而IL-10 - / - AID - / - 小鼠为0.71Base/104。据报道，在人类CAC过程的早期，p53基因的生成率很高，并且APC和KRAS基因可能在随后的阶段发生。分析结果与常规人类报告一致，这表明通过将突变引入p53基因可能与CAC发生有关。此外，当我比较IL-10 - / - AID+/+小鼠和IL-10 - / - AID - / - 小鼠中的大肠癌频率约50周龄时，IL-10 - / - AID+/小鼠在盲肠中识别出22只动物中的六只动物，而IL-10 - / - AID - / - 小鼠盲肠未识别癌症。这些结果表明，在结肠癌过程中，慢性炎症刺激的援助可能很重要。这次，我们首先使用动物模型澄清，由于p53基因突变的频率降低，慢性炎症的肠癌抑制了艾滋病的不足。将来，高度期望将进一步阐明辅助机制，并将分子靶向靶向辅助应用于临床部位。

项目成果

Targeting activation-induced cytidine deaminase prevents colon cancer development despite persistent colonic inflammation

• DOI: 10.1038/onc.2011.352
• 发表时间: 2012-03-01
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Takai, A.;Marusawa, H.;Chiba, T.
• 通讯作者: Chiba, T.