Development of new therapy via PPARγ for fatty liver disease

开发通过 PPARγ 治疗脂肪肝的新疗法

基本信息

批准号：
19790464
负责人：
MOTOMURA Wataru
金额：
$ 2.38万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19790464/
关键词：
PPARγ 脂肪肝

项目摘要

脂肪肝においてPPARγ等、どのような遺伝子変化が起こっているかを検討した。まず、一つ目のモデルとしてC57b1/マウスへの高脂肪食負荷により、マウス体重、肝重量、脂肪組織重量は負荷期間と比例して増加し、血清の検討では、高脂肪負荷マウスでは、軽度のalanine aminotransferase(ALT)の上昇と高中性脂肪血症を認めた。マウス肝臓を採取し、mRNAの変化をrealtime PCRで検討した。その結果Peroxisome proliferator-activated receptorγ(PPARγ)の上昇を認めた。また、PPARγには二つのバリアントがあり、脂肪組織以外の組織ではPPARγ1が主に発現していることが知られている。脂肪組織のみに発現しているはずのPPARγ2の発現が肝臓の脂肪化に伴い上昇していることがわかった。また、脂肪滴形成に重要な働きをしていることが知られているPAT protein をperilipin、adipose differentiated-related protein (ADRP)、tail-interacting protein of 47 kDa (TIP47)のmRNA発現検討を行った。その結果、ADRPのみが肝臓細胞脂肪化に従って変化し、mRNAが増加した。二つ目のモデルとして、脂肪融解を起こさせた高脂血症による脂肪肝モデルを作成した。C57bl/マウスの腹腔内にLPSを投与し経時的に組織採取を行った。その結果、投与12時間、24時間でマウス肝細胞の脂肪滴形成を確認し、肝臓での遺伝子変化をrealtime PCRにて検討した。LPS投与による脂肪滴形成は主に肝臓での脂肪酸合成によるものではなく酸化低下、つまり分解低下による事、この脂肪肝形成にはPPARgammaが関与していないことを明らかとした。

我们研究了脂肪肝（例如PPARγ）中发生了什么样的遗传变化。首先，第一个模型是在C57B1/小鼠上的高脂饮食加载，从而导致体重，肝脏重量和脂肪组织重量的增加与加载期成比例，而血清研究表明，在高脂负载小鼠中观察到丙氨酸氨基转移酶（ALT）和大胆汁酯的轻度升高。收集小鼠肝，并通过实时PCR检查mRNA变化。结果，观察到了过氧化物组增殖物激活的受体γ（PPARγ）的增加。此外，PPARγ有两种变体，众所周知，PPARγ1主要在脂肪组织以外的其他组织中表达。发现PPARγ2的表达仅在脂肪组织中表达，肝脏脂肪会增加。此外，研究了PAT蛋白的mRNA表达，已知在脂质液滴形成中起重要作用，研究了Perillipin，脂肪分化相关蛋白（ADRP）和47 kDa的尾部相互作用蛋白（TIP47）。结果，只有ADRP根据肝细胞脂肪症而变化，增加了mRNA。作为第二个模型，我们创建了由高脂血症引起的脂肪肝模型，这会导致脂肪融化。 LPS在C57BL/Mouses中腹膜内施用，并随着时间的推移收集组织。结果，在12小时和24小时的给药中证实了小鼠肝细胞中的脂质液滴形成，并通过实时PCR检查了肝脏的遗传变化。据揭示，LPS给药的脂质液滴形成并不主要是由于肝脏中的脂肪酸合成，而是由于氧化离子的降低，即降解降解，而ppargamma与这种脂肪肝的形成无关。

项目成果

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LPS induces ADRP expression and lipid accumulation in the liver through inhibition of fatty acid oxidation in mice

LPS 通过抑制小鼠脂肪酸氧化诱导 ADRP 表达和肝脏脂质积累

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
J Gastroenterology 42
影响因子：
0
作者：
Ohhira M;Motomura W;Fukuda M;Yoshizaki T;Takahashi N;Tanno S;Wakamiya N;Kohgo Y;Kumei S;Okumura T
通讯作者：
Okumura T

Troglitazone increases expression of E-cadherin and claudin 4 in human pancreatic cancer cells