パーキンソン病原因遺伝子産物VPS13Cによるオートファジー制御機構の解明

帕金森病致病基因产物VPS13C阐明自噬控制机制

基本信息

批准号：
20K07910
负责人：
柴佳保里
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07910/
关键词：
VPS13 Parkinson's disease 遺伝性パーキンソン病 VPS13C オートファジー PINK1 Parkin

项目摘要

VPS13Cは遺伝性潜性パーキンソン病原因遺伝子である。我々は、その原因遺伝子産物の機能解析からパーキンソン病発症機序の解明を目指している。本年度はショウジョウバエ（以下、ハエ）を用いて、VPS13の生理的機能における解析とVPS13と既知パーキンソン病原因遺伝子間の遺伝的相互作用スクリーニングを行った。生理的機能解析では、内在性VPS13が、エンドサイトーシス活性が高い心膜腎細胞に発現していることを見いだした。それ故、VPS13ノックアウト（KO)成虫の心膜腎細胞における微細構造を電子顕微鏡で観察した。その結果、心膜腎細胞が有するα小胞数に変化はないものの、VPS13KOでは野生型と比較して小胞サイズが拡大していた。前年度までに、VPS13 KOにおいてシナプス小胞の肥大化を見いだしていることから、VPS13は小胞膜サイズを制御している可能性が示唆された。遺伝的相互作用スクリーニングに関しては、まずパーキンソン病発症に関与するαシヌクレインの凝集化へのVPS13の関与の有無を検討した結果、優位な影響は検出できなかった。さらに既知パーキンソン病原因遺伝子間の遺伝的相互作用の検討結果、脂質修飾に関与する遺伝子を同定した(未発表のため、名称は伏せる)。本パーキンソン病遺伝子を全身、または神経特異的でノックダウンすると致死になるが、VPS13 KOバックグランドハエにおいては、全身・神経特異的ノックダウンのいずれも羽化した。VPS13は脂質輸送に関与することが報告されているので、同様の分子経路で機能している可能性が考えられた。今後、培養細胞を用い、両遺伝子の分子相互作用について解析を進める予定である。

VPS13C 是一种导致遗传性隐性帕金森病的基因。我们的目标是通过对其致病基因产物的功能分析来阐明帕金森病的发病机制。今年，我们利用黑腹果蝇（以下简称果蝇）分析VPS13的生理功能，并筛选VPS13与已知帕金森病致病基因之间的遗传相互作用。生理分析显示，内源性VPS13在心包肾细胞中表达，具有高内吞活性。因此，使用电子显微镜观察VPS13敲除（KO）成虫心包肾细胞的超微结构。结果，尽管心包肾细胞拥有的α囊泡数量没有变化，但与野生型相比，VPS13KO中的囊泡尺寸扩大了。直到去年，我们发现VPS13 KO中突触小泡增大，表明VPS13可能控制小泡膜的大小。关于遗传相互作用筛查，我们首先检查了VPS13在α-突触核蛋白聚集中的参与情况，α-突触核蛋白聚集与帕金森病的发病有关，结果没有检测到显着的影响。此外，通过检查已知帕金森氏病致病基因之间的遗传相互作用，我们发现了一个与脂质修饰有关的基因（由于尚未发表，因此未公开其名称）。该帕金森病基因的系统性或神经特异性敲低会导致致死性，但系统性和神经特异性敲低都会导致 VPS13 KO 背景果蝇的出现。由于 VPS13 据报道参与脂质转运，因此它可能以类似的分子途径发挥作用。将来，我们计划使用培养细胞分析两个基因之间的分子相互作用。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Ubiquitination at the lysine 27 residue of the Parkin ubiquitin-like domain is suggestive of a new mechanism of Parkin activation.

Parkin 泛素样结构域的赖氨酸 27 残基处的泛素化暗示了 Parkin 激活的新机制。

DOI：
10.1093/hmg/ddac064
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Liu J
通讯作者：
Liu J

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DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
服部信孝;柴
通讯作者：
柴

α-Synuclein V15A variant in familial Parkinson's disease exhibits a weaker lipid-binding property.

家族性帕金森病中的 α-突触核蛋白 V15A 变体表现出较弱的脂质结合特性。

DOI：
10.1002/mds.29162
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Daida K; Shimonaka S; Shiba
通讯作者：
Shiba

Identifying Therapeutic Agents for Amelioration of Mitochondrial Clearance Disorder in Neurons of Familial Parkinson Disease

鉴定用于改善家族性帕金森病神经元线粒体清除障碍的治疗药物

DOI：
10.1016/j.stemcr.2020.04.011
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
5.9
作者：
Yamaguchi Akihiro;Ishikawa Kei;Inoshita Tsuyoshi;Shiba;Saiki Shinji;Hatano Taku;Mori Akio;Oji Yutaka;Okuzumi Ayami;Li Yuanzhe;Funayama Manabu;Imai Yuzuru;Hattori Nobutaka;Akamatsu Wado
通讯作者：
Akamatsu Wado

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