白血病幹細胞ニッシェを標的にした新規治療法の開発

针对白血病干细胞生态位的新疗法的开发

基本信息

批准号：
07J05922
负责人：
横田明日美
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

前年度までから引き続き、骨芽細胞と破骨細胞が白血病細胞にどのような影響を与え得るかについて、in vitroの共培養系を用いて検討を行った。破骨細胞とマウス大腿骨由来骨スライス存在下において、BCR-ABL^+白血病細胞株の増殖は抑制されていたのであるが、7-AADとKi-67による細胞周期解析の結果、特に7-AAD low、Ki-67陰性のdormantな分画が増加していることが分かった。ELISAによる解析から、破骨細胞と骨スライス存在下において、骨に多く蓄積されたサイトカインであり、造血幹細胞の静止期維持に重要なサイトカインと言われているTGF-βが、破骨細胞、骨芽細胞のみの場合と比較して培養上清中に有意に増加しており、このことから破骨細胞が骨吸収に伴い骨基質から放出し、破骨細胞・骨スライスとの共培養による白血病細胞株の増殖抑制がTGF-βの作用によることが示唆された。よって、上記共培養系にTGF-β中和抗体を添加したところ、Ki-67陰性分画はわずかに減少したことから、TGF-β単独の作用ではなく、何らかの他の液性因子による影響も示唆された。これを裏付けるように、白血病細胞株にrecombinant TGF-βを添加しても、白血病細胞株の増殖は抑制されたもののKi-67陰性分画の増加は認められなかった。破骨細胞、骨スライス存在下で白血病細胞株にTGF-βシグナルが入っているかについて検討を行ったところ、recombinant TGF-β添加条件と同じく、Smad2蛋白のリン酸化が起こっており、TGF-βが実際にdormantな分画増加に関与していることが示唆された。以上のことから、破骨細胞が骨吸収に伴い骨基質から骨髄微小環境中に放出するTGF-βが白血病細胞株をdormantな状態に誘導し、白血病細胞のdormancy、薬剤の細胞毒性からの保護、さらには化学療法後の微小残存病変にも関与している可能性が考えられ、破骨細胞含めた微小環境が白血病治療の新規ターゲットとなり得ることを示した。本研究課題で平成19年度より特別研究員として行った上記研究成果については、学術論文として内容をまとめ、2009年8月にLeukemia Research誌にacceptされた。

从上一年开始，我们研究了成骨细胞和成骨细胞如何使用体外共培养系统对白血病细胞产生影响。在破骨细胞和小鼠股骨衍生的骨切片的情况下，BCR-ABL^+白血病细胞系的增殖被抑制，但是使用7AAD和KI-67的细胞周期分析表明，特别是7-AAD低和KI-67阴性的休眠分数增加了。 ELISA的分析表明，在骨细胞和骨切片的存在下，TGF-β是一种细胞因子，它是一种细胞因子，据说是一种重要的细胞因子，可维持造血干细胞的静息阶段，与Osteococlasts和Osteoclasts相比，在培养的超代物中显着增加。这表明破骨细胞从骨基质中释放为骨吸收，并且通过与破骨细胞和骨切片共培养对白血病细胞系的抑制是由TGF-β的作用引起的。因此，当将TGF-β中和抗体添加到上述共培养系统中时，KI-67负数略有降低，这表明某些其他体液因子而不是TGF-β的影响也受到影响。作为确认，当将重组TGF-β添加到白血病细胞系中时，抑制了白血病细胞系的生长，但没有观察到KI-67负数的增加。我们研究了在破骨细胞和骨切片的情况下是否包含在白血病细胞系中的TGF-β信号，建议SMAD2蛋白磷酸化发生类似于添加重组TGF-β的条件，表明TGF-β实际上参与了交流的增加中的TGF-β。 From the above, it is possible that TGF-β, which is released from the bone matrix into the bone marrow microenvironment due to bone resorption, leads to a dormant state, leading to leukemia cell lines, and is involved in the dormant state of leukemia cells, protection from drug cytotoxicity, and even micro-residual disease after chemotherapy, indicating that the microenvironment including osteoclasts可以成为白血病治疗的新目标。自2007年以来，我作为本研究主题的特别研究人员进行了上述研究结果，被作为学术论文编辑，并于2009年8月被《白血病研究》杂志接受。

项目成果

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ABT-737 is a useful component of combinatory chemotherapies for chronic myelogenous leukaemias with diverse drug resistance mechanisms.

ABT-737 是治疗具有多种耐药机制的慢性粒细胞白血病联合化疗的有用成分。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Br J Haematol 140
影响因子：
0
作者：
Kuroda J;Kimura S,Andreeff M,Ashihara E;Kamitsuji Y;Yokota A;Kawata E;Takeuchi M;Tanaka R;Murotani Y;Matsumoto Y;Tanaka H;Strasser A;Taniwaki M;Maekawa T.
通讯作者：
Maekawa T.

ABT-737 is a useful component of combinatory chemotherapies for chronic myelogenous leukaemias with diverse drug resistance mechanisms

ABT-737 是具有多种耐药机制的慢性粒细胞白血病联合化疗的有用成分