形質転換時の代謝リプログラミングにおけるC/EBPβの機能解明と治療戦略の開発

阐明 C/EBPβ 在治疗策略转化和开发过程中代谢重编程中的功能

基本信息

批准号：
21K08379
负责人：
横田明日美
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08379/
关键词：
転写因子代謝腫瘍白血病造血幹細胞造血器腫瘍

项目摘要

腫瘍形成を誘導する細胞増殖性シグナルの活性化は、RAS等がん原性の遺伝子異常によってもたらされる。形質転換における細胞増殖の異常な亢進には、増殖の支持に十分な細胞構成成分や核酸を供給するために、代謝リプログラミングが起こることが重要である。先行研究において我々は、BCR-ABL導入・造血幹・前駆細胞（HSPCs）において脂肪細胞のマスター転写因子C/EBPβが脂質代謝関連分子の発現を正に制御していることを見出している。本研究では、造血器腫瘍で認められる細胞増殖性シグナル活性化の例として、NRAS変異、FLT3変異誘導性の白血病モデルを用いて、それらシグナルの下流分子として、脂質代謝制御を担うと同時に細胞の増殖・分化の均衡に重要な転写因子C/EBPβに着目し、検討を行なっている。2022年度は、白血病モデルマウスの構築方法を、レトロウイルスによるNras-G12D変異およびFlt3-ITD変異導入マウス骨髄細胞の骨髄移植から、Cre誘導性Nras-G12D変異ノックインマウス、Flt3-ITD（internal tandem duplication）ノックインマウスに変更した。Nras-G12D変異の発現は、血液細胞特異的Vav1-iCreにて誘導を行う系を構築した。どちらも末梢血中白血球数の増加と貧血、また骨髄中のHSPC分画の増加を認めた。これらモデルのHSPC分画におけるC/EBPβの発現を調べたところ、mRNAとタンパク両方において増加しており、C/EBPβの標的遺伝子かつ脂質代謝に関連する遺伝子の発現レベルも増加していた。これら白血病モデルマウスにおいて、Vav1-iCre誘導性にC/EBPβ遺伝子をノックアウトすると、白血病の表現型が著しく減弱することが明らかとなった。今後、そのメカニズムについて詳細を明らかにしていく予定である。

诱导肿瘤发生的细胞增殖信号的激活是由致癌基因异常（例如RAS）引起的。在转化过程中细胞增殖的异常增加中，重要的是要进行代谢重编程，以便提供足够的细胞成分和核酸来支持增殖。在先前的研究中，我们发现脂肪细胞主转录因子C/EBPβ积极调节脂质代谢相关的分子在BCR-ABL转导，造血茎和祖细胞（HSPC）中的表达。在这项研究中，我们使用NRAS突变和FLT3突变诱导的白血病模型作为在造血肿瘤中观察到的细胞增殖信号激活的示例，重点是转录因子C/EBPβ，这对于细胞增殖和分化的平衡很重要，因为这些信号的下游分子是这些信号的下游分子。在2022年，构建白血病模型小鼠的方法从逆转录病毒诱导的NRAS-G12D突变和FLT3- ITD诱变小鼠骨髓细胞转变为CRE诱导的NRAS-G12D突变体敲击MINKIC和FLT3-ITD（FLT3-ITD）（内部Tandem duplication）。构建了一个系统，以使用血细胞特异性VAV1-ICRE诱导NRAS-G12D突变的表达。两者都显示出外周血液细胞计数和贫血的增加，以及骨髓中HSPC级分的增加。当研究了C/EBPβ在这些模型的HSPC级分中的表达时，mRNA和蛋白质的表达都会增加，并且C/EBPβ靶基因的表达水平以及与脂质代谢相关的基因的表达水平也增加了。据表明，在VAV1 icre诱导的结果中淘汰C/EBPβ基因会导致这些白血病模型小鼠中白血病表型的显着衰减。将来，我们计划详细阐明该机制。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A novel monocyte subset with a distinct differentiation path and antigen-presenting properties.

一种新型单核细胞亚群，具有独特的分化途径和抗原呈递特性。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yokota A;Kamio N;Tokuda Y;Ogasawara C;Nakano M;Tashiro K;Onai N;Hirai H
通讯作者：
Hirai H

A Novel CD135+ Subset of Mouse Monocytes with a Distinct Differentiation Pathway and Antigen-Presenting Properties

具有独特分化途径和抗原呈递特性的新型小鼠单核细胞 CD135 亚群

DOI：
10.4049/jimmunol.2100024
发表时间：
2022
期刊：
The Journal of Immunology
影响因子：
0
作者：
Kamio Naoka;Yokota Asumi;Tokuda Yuichi;Ogasawara Chie;Nakano Masakazu;Nagao Miki;Tashiro Kei;Maekawa Taira;Onai Nobuyuki;Hirai Hideyo
通讯作者：
Hirai Hideyo

東京薬科大学生命科学部生命医科学科HP

东京药科大学生命科学学院生物医学系HP