ホスラクトマイシン類の効率的な合成法の確立と医薬品開発につながる誘導体の合成

建立磷乳霉素的有效合成方法以及合成可促进药物开发的衍生物

基本信息

批准号：
07F07060
负责人：
小林雄一
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07F07060/
关键词：
ホスラクトマイシンプロテインホスファターゼ不斉ジオール化キレーションコントロールアセチレンケトン不斉還元プロパルギルアルコールエステルエノレートの分子内アルキル化反応エステルノレートの分子内アルキル化反応

项目摘要

ホスラクトマイシン類は高選択的にプロテインホスファターゼ2A(PP2A)を阻害し,一方では抗腫瘍活性や抗菌活性を示すため,次世代の医薬品開発のリード化合物として大いに期待されている。平成20年度の研究ではホスラクトマイシン類のうち,6員環部分にn-C_7H_<15>CO_2基を有するPLMI-jの合成を行った。まず,前年度開発した方法を用いて右側末端(C12,13)にアセチレン基をもつC1-C13中間体を合成した。つぎに,右側部分に相当する6員環パート3-ICH=CH-c-C_6H_<10>-OCOC_7H_<15>をキニン酸から出発して合成した。この方法はDiels-Alder反応を用いる従来方よりステップが短かく,かつ合成した6員環パートの対掌体過剰率は100% eeでり,従来法より優れた合成法であると言える。つぎに,薗頭反応を用いて両パートをカップリングさせた。左側のラクトン環を構築し,シリル基をすべて外してトリオールにし,エンイン部分をZn-Cuを用いて還元してシス,シス-ジエンをもつ中間体にに変換した。PLMI-jに必要な窒素原子をHN(COOCH_2CH=CH_2)_2を用いる光延反応を使って導入した。その後,C9-OHのPMB保護基を外して,そこにリン酸基(PO(OCH_2CH=CH_2)_2))を導入した。最後のステップはPd触媒と還元剤を用いる脱保護であるが,簡単な基質を使って最適条件を探索した。その結果,Pd触媒としてはPdCl_2(PPh_3)_2よりもPd(PPh_3)_4が優れ,還元剤としてn-Bu_3SnHよりもHCO_2H/RNH_2を用いる方が後処理が容易であった。こうして見つけた反応条件を実際の化合物に適応し,PLMI-jを収率よく得た。本研究により,6員環部分にエステル基をもつホスラクトマイシン類の合成法が確立したと言える。今後,n-C_7H_<15>CO_2基以外のRCO_2基をもつホスラクトマイシン類をいくつか合成する。また,本法の特長を明らかにしていく。

磷乳霉素具有高选择性抑制蛋白磷酸酶2A (PP2A)，并具有抗肿瘤和抗菌活性，因此被高度期待作为开发下一代药物的先导化合物。我们在2008年的研究中合成了磷乳霉素中6元环部分具有n-C_7H_ 15 CO_2基团的PLMI-j。首先，利用去年开发的方法合成了右端带有乙炔基的C1-C13中间体（C12、13）。接下来，从奎尼酸开始合成对应于右侧部分的6元环部分3-ICH＝CH-c-C_6H_ 10 -OCOC_7H_ 15 。该方法比采用Diels-Alder反应的常规方法步骤更短，并且合成的6元环部分的对映体过量为100%ee，因此可以说是比常规方法更好的合成方法。接下来，使用 Sonogashira 反应将两个部分偶联。构建左侧的内酯环，除去所有甲硅烷基形成三醇，并使用Zn-Cu还原烯炔部分，将其转化为顺式，顺式二烯的中间体。通过使用HN(COOCH_2CH=CH_2)_2的Mitsunobu反应引入PLMI-j所需的氮原子。然后，除去C9-OH的PMB保护基团并在其中引入磷酸基团(PO(OCH_2CH=CH_2)_2))。最后一步是使用钯催化剂和还原剂进行脱保护，并使用简单的底物探索了最佳条件。结果表明,Pd(PPh_3)_4作为Pd催化剂优于PdCl_2(PPh_3)_2,且HCO_2H/RNH_2作为还原剂比n-Bu_3SnH更容易进行后处理。将这样发现的反应条件应用于实际的化合物，以良好的收率得到了PLMI-j。通过该研究，可以说建立了六元环部分具有酯基的磷乳霉素的合成方法。今后我们将合成一些除n-C_7H_<15>CO_2基团外的带有RCO_2基团的磷乳霉素。我们还将阐明该方法的特点。