ホスラクトマイシン類の効率的な合成法の確立と医薬品開発につながる誘導体の合成

建立磷乳霉素的有效合成方法以及合成可促进药物开发的衍生物

基本信息

批准号：
07F07060
负责人：
小林雄一
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07F07060/
关键词：
ホスラクトマイシンプロテインホスファターゼ不斉ジオール化キレーションコントロールアセチレンケトン不斉還元プロパルギルアルコールエステルエノレートの分子内アルキル化反応エステルノレートの分子内アルキル化反応

项目摘要

ホスラクトマイシン類は高選択的にプロテインホスファターゼ2A(PP2A)を阻害し,一方では抗腫瘍活性や抗菌活性を示すため,次世代の医薬品開発のリード化合物として大いに期待されている。平成20年度の研究ではホスラクトマイシン類のうち,6員環部分にn-C_7H_<15>CO_2基を有するPLMI-jの合成を行った。まず,前年度開発した方法を用いて右側末端(C12,13)にアセチレン基をもつC1-C13中間体を合成した。つぎに,右側部分に相当する6員環パート3-ICH=CH-c-C_6H_<10>-OCOC_7H_<15>をキニン酸から出発して合成した。この方法はDiels-Alder反応を用いる従来方よりステップが短かく,かつ合成した6員環パートの対掌体過剰率は100% eeでり,従来法より優れた合成法であると言える。つぎに,薗頭反応を用いて両パートをカップリングさせた。左側のラクトン環を構築し,シリル基をすべて外してトリオールにし,エンイン部分をZn-Cuを用いて還元してシス,シス-ジエンをもつ中間体にに変換した。PLMI-jに必要な窒素原子をHN(COOCH_2CH=CH_2)_2を用いる光延反応を使って導入した。その後,C9-OHのPMB保護基を外して,そこにリン酸基(PO(OCH_2CH=CH_2)_2))を導入した。最後のステップはPd触媒と還元剤を用いる脱保護であるが,簡単な基質を使って最適条件を探索した。その結果,Pd触媒としてはPdCl_2(PPh_3)_2よりもPd(PPh_3)_4が優れ,還元剤としてn-Bu_3SnHよりもHCO_2H/RNH_2を用いる方が後処理が容易であった。こうして見つけた反応条件を実際の化合物に適応し,PLMI-jを収率よく得た。本研究により,6員環部分にエステル基をもつホスラクトマイシン類の合成法が確立したと言える。今後,n-C_7H_<15>CO_2基以外のRCO_2基をもつホスラクトマイシン類をいくつか合成する。また,本法の特長を明らかにしていく。

foslactomycins高度选择性地抑制蛋白质磷酸酶2a（PP2A），另一方面，表现出抗肿瘤和抗菌活性，高度预期是下一代药物开发的铅化合物。在2008年的一项研究中，合成了phoslactomycins的六元环部分中含有N-C_7H_ <15> CO_2组的PLMI-J。首先，使用去年开发的方法合成了右端的乙炔基团（C12,13）的C1-C13中间体（C12,13）。接下来，六元环零件零件= ch-c-c_6h_ <10> -ococ_7h_ <15>对应于正确的部分，是从quinic Acid开始合成的。该方法的步骤比使用Diels-Alder反应的常规方法要短，而合成的6元环部分的两极过量为100％EE，这使其比常规方法是出色的合成方法。接下来，使用Sonogashira反应将这两个部分耦合。构造了左侧的内酯环，将所有甲硅烷基团卸下以形成三醇，并用Zn-Cu还原乙烯部分，将其转换为中间携带顺式顺式，顺式二烯。使用Mitsunobu反应使用HN（COOCH_2CH = CH_2）_2引入PLMI-J所需的氮原子。之后，在其中介绍了C9-OH的PMB保护组，并引入了磷酸盐组（OCH_2CH = CH_2）_2）。最后一步是使用PD催化剂和还原剂脱身，但是使用简单的基板搜索了最佳条件。结果，PD（PPH_3）_4优于PDCL_2（PPH_3）_2作为PD Catalyst，而HCO_2H/RNH_2比N-BU_3SNH更容易用作还原剂。以这种方式发现的反应条件适应了实际的化合物，并以高产量获得了PLMI-J。可以说这项研究已经建立了六元环部分中与酯基团合成phoslactomycins的方法。将来，我们将与N-C_7H_ <15> CO_2组以外的RCO2组合成一些phoslactomycins。我们还将阐明该法律的特征。