白血病細胞死における膜ミクロドメインを介したアポトーシス誘導脂質セラミドの役割

膜微区介导的凋亡诱导脂质神经酰胺在白血病细胞死亡中的作用

基本信息

批准号：
06F06466
负责人：
岡崎俊朗
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Tottori University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

セラミドが従来果たしてきたアポトーシス誘導課程における意義とは異なる、新しい細胞増殖機構における細胞内トラフィッキング制御分子としての役割を示唆する研究を行った。これまで、様々なアポトーシス誘導分子の活性化がセラミドの下流域で誘導され、細胞死が誘導することを示してきたが、近年、細胞膜におけるミクロドメインの解剖学的形成にセラミドが不可欠で、この際には、膜貫通受容体の性質により細胞死と細胞増殖のシグナル伝達のスイッチが入る可能性が考えられている。今回、ミクロドメインとして脂質ラフトとは構造が異なり、異なるシグナルに関連すると考えられるトランスフェリン(Tf)受容体の細胞内トラフィックにおけるセラミド、ならびにスフィンゴミエリン(SM)の意義を、我々が樹立した細胞膜にSMを合成しない細胞群を用いて比較検討した。結果として、SMを産生することが不可能な白血病細胞WR/19L-SMS(-)では、細胞膜にSMが存在するSMS(+)に比べてTf受容体の細胞内取り込みが遅延することが判明し、外来性のSMを添加することで、Tfの取り込み能が回復した。この際に、SM(-)細胞での細胞増殖能も同時に回復した。さらに、SM(+)細胞にスフィンゴミエリナーゼを処理することで、細胞膜のSMを減少させ、セラミドを増加することで、Tfの取り込みが抑制され、分解系が細胞内で活性化することで、細胞増殖を抑制することが判明した。以上、白血病細胞でのclathrin-coated pitsを介した増殖シグナルにSMSによるSM産生が重要であることが判明した。

我们进行了研究，表明在新的细胞增殖机制中是细胞内运输调节分子的作用，这与神经酰胺在先前播种的细胞凋亡诱导过程中的重要性不同。到目前为止，已经表明，在神经酰胺的下游区域诱导各种凋亡分子的激活，导致细胞死亡。然而，近年来，神经酰胺对于细胞膜中微域的解剖形成至关重要，在这种情况下，人们认为，跨膜受体的性质可能会转向细胞死亡和细胞增殖的信号。在这项研究中，我们比较了神经酰胺和鞘磷脂（SM）在转铁蛋白（TF）受体的细胞内交通中的重要性，这些结构与脂质筏作为微域不同，并使用一组我们在我们建立的细胞膜中合成SM的细胞。结果，发现在白血病细胞中，与SMS（+）相比，无法产生SM的白血病/19L-SMS（ - ）延迟了TF受体的细胞内摄取，其中SM存在于细胞膜中，并且添加了外源Smss Smss Smper恢复了TF的吸收能力。目前，也同时还原Sm（ - ）细胞中的细胞增殖能力。此外，发现治疗SM（+）细胞中的鞘磷脂酶会减少细胞膜中的SM并增加神经酰胺，抑制TF摄取，并在细胞内激活降解系统可抑制细胞增殖。这表明SMS的SM产生对于通过白血病细胞中的网格蛋白涂层坑的生长信号很重要。