統合失調症の画像診断を目的としたNMDA受容体イメージング剤の開発

精神分裂症影像诊断NMDA受体显像剂的研制

• 批准号: 18890080
• 负责人: 淵上 剛志
• 金额: $ 1.77万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18890080/
• 关键词: 統合失調症; NMDA; グリシン; NR2B; PET; SPECT; NMDA受容体

統合失調症の正確な診断、病態理解のため,陽性症状のみならず陰性症状とも深い関係があるNMDA受容体の機能変化を生体内で非侵襲的にイメージングする手法が望まれている。そこで本研究では,NMDA受容体のグリシン結合部位及びNR2Bサブユニットを標的とした核医学イメージング薬剤の開発を行った。グリシン結合部位を標的としたPETイメージング剤として,4-ヒドロキシ-2-キノロン誘導体の5位にエチル基あるいはヨウ素原子を有し,3'位にメトキシ基を有する^<11>C標識化合物を開発したところ,いずれも高親和性を示した(Ki値:Et体;7.2nM,I体;10.7nM)。しかしながらこれら2つのリガンドは受容体へ全く違う結合様式を示した。すなわちラット脳切片を用いたin vitro評価により,Et体はNR2Bの存在を反映した前脳への特異結合を示し,I体はNR1の存在を反映した脳全体への特異結合を示した。従って,NMDA受容体はサブユニット構成や活性状態により,リガンドの微妙な構造の違いを認識することが示唆された。今後は5位の置換基と受容体への結合様式との相関を検討することで,NMDA受容体のリガンド認識部位に関する新たな知見が得られるものと考えられる。NR2Bサブユニットを標的としたSPECTイメージング剤として,ベンズイミダゾール誘導体の末端ベンジル基4位を放射性ヨウ素化した新規リガンドを開発した。新規ヨウ素誘導体はNR2Bに対して非常に高い親和性(IC_<50>=1.5nM)を示した。そこで^<125>I 標識リガンドを合成して,マウスを用いたin vivo評価を行ったところ,早い血中クリアランスを示し,肝臓,腎臓に高集積を示した。一方,脳移行性は低く,NR2Bの分布を反映した集積を示さなかった。よって本リガンドはNR2Bを標的としたイメージング剤として不適切であることが明らかとなった。

为了准确诊断和理解精神分裂症的病理生理学，需要一种对体内 NMDA 受体功能变化进行非侵入性成像的方法，这些受体不仅与阳性症状密切相关，而且与阴性症状密切相关。因此，在本研究中，我们开发了一种核医学显像剂，其靶向NMDA受体和NR2B亚基的甘氨酸结合位点。开发了4-羟基-2-喹诺酮衍生物的5位具有乙基或碘原子、3'位具有甲氧基的^ 11 C标记化合物作为靶向甘氨酸的PET成像剂结果，两者都显示出高亲和力（Ki值：Et形式：7.2nM，I形式：10.7nM）。然而，这两种配体表现出与受体完全不同的结合模式。使用大鼠脑切片进行的体外评估表明，Et形式显示出与前脑的特异性结合，反映了NR2B的存在，而I形式显示出与全脑的特异性结合，反映了NR1的存在。因此，有人认为 NMDA 受体根据配体的亚基组成和激活状态识别配体的细微结构差异。未来，相信通过研究5位取代基与受体结合模式之间的相关性，将获得关于NMDA受体配体识别位点的新知识。作为靶向 NR2B 亚基的 SPECT 成像剂，我们开发了一种新配体，其中苯并咪唑衍生物的 4 末端苄基被放射性碘标记。新的碘衍生物对NR2B表现出非常高的亲和力(IC_50>＝1.5nM)。因此，合成了 125 I标记的配体并使用小鼠进行了体内评估，其显示出快速的血液清除以及在肝脏和肾脏中的高积累。另一方面，脑迁移较低，没有观察到反映NR2B分布的积累。因此，很明显该配体不适合作为靶向 NR2B 的显像剂。

项目成果

Difference in brain distributions of carbon-11 1abeled 4-hydroxy-2(1H)-quinolones as PET radioligands for the glycine-binding site of the NMDA ion channel

碳 11 1 标记的 4-羟基-2(1H)-喹诺酮作为 PET 放射性配体 NMDA 离子通道甘氨酸结合位点的脑分布差异

• 发表时间: 2008
• 期刊: Nuclear Medicine & Biology 35
• 作者: Nishino;K.;F.F.Hsu;J.Turk;M.J.Cromie;M.M.Wosten;E.A.Groisman;Katsuyoshi Horibata;堀端克良;田中亀代次;堀端克良;大道寺 智;Takeshi Fuchigami
• 通讯作者: Takeshi Fuchigami

[^<18>F]FDG-PETを用いた乳酸の脳エネルギー源としての役割に関する検討

利用[^18F]FDG-PET研究乳酸作为脑能量来源的作用

• 发表时间: 2007
• 作者: Nishino;K.;F.F.Hsu;J.Turk;M.J.Cromie;M.M.Wosten;E.A.Groisman;Katsuyoshi Horibata;堀端克良;田中亀代次;堀端克良;大道寺 智;Takeshi Fuchigami;T.Fuchigami;淵上 剛志;間賀田 泰寛;小川 美香子
• 通讯作者: 小川 美香子

GMI社製動物用PET/SPECT/CT装置FXシステムの性能評価

GMI动物PET/SPECT/CT设备FX系统性能评估

• 发表时间: 2007
• 作者: Nishino;K.;F.F.Hsu;J.Turk;M.J.Cromie;M.M.Wosten;E.A.Groisman;Katsuyoshi Horibata;堀端克良;田中亀代次;堀端克良;大道寺 智;Takeshi Fuchigami;T.Fuchigami;淵上 剛志;間賀田 泰寛
• 通讯作者: 間賀田 泰寛

Evaluation of a new imaging agent for central nicotinic acetylcholine receptor α7 subtype

新型中枢烟碱乙酰胆碱受体α7亚型显像剂的评价

• 发表时间: 2007
• 作者: Nishino;K.;F.F.Hsu;J.Turk;M.J.Cromie;M.M.Wosten;E.A.Groisman;Katsuyoshi Horibata;堀端克良;田中亀代次;堀端克良;大道寺 智;Takeshi Fuchigami;T.Fuchigami;淵上 剛志;間賀田 泰寛;小川 美香子;Takeshi Fuchigami;Mikako Ogawa
• 通讯作者: Mikako Ogawa

NMDA受容細2Bサブユニットを標的とした125^I標識ベンズイミダゾール講体の開発

靶向NMDA受体2B亚基的125^I标记苯并咪唑药物的开发

• 发表时间: 2008
• 作者: Nishino;K.;F.F.Hsu;J.Turk;M.J.Cromie;M.M.Wosten;E.A.Groisman;Katsuyoshi Horibata;堀端克良;田中亀代次;堀端克良;大道寺 智;Takeshi Fuchigami;T.Fuchigami;淵上 剛志
• 通讯作者: 淵上 剛志