歯周組織再生を目指したCaチャンネル阻害剤の骨吸収と骨形成作用の解析

Ca通道抑制剂对牙周组织再生骨吸收和骨形成的影响分析

• 批准号: 18791604
• 负责人: 小出 雅則
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Matsumoto Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18791604/
• 关键词: 歯周組織再生; Phenytoin; Caチャネル阻害剤; 骨吸収; 骨形成; Caチャンネル阻害剤

歯周疾患が進行すると歯周組織の破壊と病的な骨吸収が引き起され,歯が喪失する。歯周病治療において歯周組織の破壊防止のみならず,失われた歯周組織を再生する治療が求められている。最近,細胞内のカルシウム(Ca)シグナル伝達阻害薬であるシクロスポリンAが骨吸収を抑制することが報告されたが,この薬剤は,免疫抑制剤のため,歯周治療に応用出来ない。そこで,Caチャンネル阻害剤のひとつである抗てんかん薬(Phenytoin)が骨吸収に及ぼす影響を解析した。平成18年度は,PhenytoinのLPS誘導性骨吸収に及ぼす影響を検討した。その結果,Phenytoinは骨芽細胞でなく,破骨細胞前駆細胞に直接働き破骨細胞分化を抑制していると考えられた。平成19年度は,破骨細胞へのPhenytoinの直接的な影響及びin vivoでの作用を検討した。その結果,破骨細胞分化に重要な転写因子であるNFATc1やc-Fosの発現をPhenytoinは抑制していた。さらに,Phenytoinは破骨細胞分化に重要なNFATc1の核内への蓄積を阻害していた。また,in vivioでPhenytoinの骨吸収に対する作用を検討したところ,骨吸収の充進したマウス(sRANKLトランスジェニックマウス)の病的骨吸収に対して,投与部位の局所でPhenytoinは強い抑制作用を示した。本研究により,Phenytoinは局所骨吸収を抑制することを明らかにした。更に,歯周病などの局所炎症性骨吸収疾患に対して有効な治療薬となりうることが示唆された。

随着牙周病的进展，牙周组织破坏和病理性骨吸收发生，导致牙齿脱落。在牙周病的治疗中，需要不仅防止牙周组织破坏而且使丢失的牙周组织再生的治疗。最近有报道称，细胞内钙（Ca）信号抑制剂环孢菌素A可抑制骨吸收，但该药物由于是免疫抑制剂，不能应用于牙周治疗。因此，我们分析了抗癫痫药物（苯妥英）（一种 Ca 通道阻滞剂）对骨吸收的影响。 2006年，我们研究了苯妥英钠对LPS诱导的骨吸收的影响。结果表明，苯妥英直接作用于破骨细胞前体细胞，而不是作用于成骨细胞，以抑制破骨细胞分化。 2007年，我们研究了苯妥英对破骨细胞的直接作用及其体内作用。结果表明，苯妥英抑制 NFATc1 和 c-Fos 的表达，而 NFATc1 和 c-Fos 是破骨细胞分化的重要转录因子。此外，苯妥英抑制 NFATc1 的核积累，这对于破骨细胞的分化很重要。此外，当我们研究苯妥英对体内骨吸收的影响时，我们发现苯妥英对骨吸收增强的小鼠（sRANKL转基因小鼠）的局部注射部位的病理性骨吸收有很强的抑制作用。这项研究表明苯妥英抑制局部骨吸收。此外，有人认为它可能是牙周病等局部炎症性骨吸收疾病的有效治疗剂。

项目成果

In vivoで局所骨吸収をフェニトイン(DPH)は抑制する

苯妥英 (DPH) 抑制体内局部骨吸收

• 发表时间: 2007
• 作者: Yoshinori Shirakata;Takehiko Yoshimoto;Hisanori Goto;et. al.;阿部智;Suzuki M et. al.;小出 雅則
• 通讯作者: 小出 雅則

Soluble Interleukin-l receptor type II levels in gingival crevicular fluid in aggres sive and chronic periodontitis.

侵袭性和慢性牙周炎龈沟液中可溶性白介素-1 受体 II 型水平。

• 发表时间: 2008
• 期刊: J. Periodontol. 79
• 作者: Yoshinori Shirakata;Takehiko Yoshimoto;Hisanori Goto;et. al.;阿部智;Suzuki M et. al.
• 通讯作者: Suzuki M et. al.

プリベンティブペリオドントロジー 分担執筆(第1章歯周炎の発症過程を担当)

合著者《预防性牙周病学》（第一章：牙周炎的发展过程）

• 发表时间: 2007
• 作者: Yoshinori Shirakata;Takehiko Yoshimoto;Hisanori Goto;et. al.;阿部智;Suzuki M et. al.;小出 雅則;小出雅則
• 通讯作者: 小出雅則