Effect of repeat instability on cancer and neurological diseases

重复不稳定性对癌症和神经系统疾病的影响

基本信息

批准号：
18590290
负责人：
SUZUKI Motoshi
金额：
$ 2.55万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18590290/
关键词：
genomic instability DNA replication HNPCC neurological diseases repeat instability DNA複製

项目摘要

In eulcaryotic cells, DNA polymerase a(pol a)initiates DNA synthesis at replication origins and at the 5'-ends of Okazaki fragments. Pol a lacks proofreading activity for correcting nucleotide misincorporation errors, but it extends mismatched 31-termini inefficiently. This can lead to premature termination of mismatched/misaligned DNA primers. The mutator polymerase L868F pol a catalyzes nucleotide misincorporation and misextension more frequently than wild type pol a. We have shown misaligned primers, but not the mismatched primers, generated by pol a can be extended by pol C in a reaction that requires PCNA. A yeast strain carrying L868F or L868M allele of pol a generated +1 frameshifts at a high rate, and this rate was decreased in strains lacking the catalytic subunit of pol C. Mutations were dependent on PCNA Lys164, and were downstream of the RAD18. Furthermore, inactivation of pol S exonuclease increased the proportion of pol t -dependent +1 frameshifts. These data suggest that PCNA and pol t cooperate in a replication error promoting pathway that may be targeted to misalignment errors. In this context, pol a PCNA-, and pol C -dependent DNA synthesis may be a source of genetic variation which drives evolution or a source of mutations with potential to cause dysfunction and disease

在依欧细胞中，DNA聚合酶A（POLA）在复制起源和Okazaki片段的5'末端启动DNA合成。 POL A缺乏校对核苷酸失误误差的校对活性，但它扩展了不匹配的31末端。这可能导致过早终止不匹配/错位的DNA底漆。与野生型Pol A相比，突变器聚合酶L868F pol催化核苷酸的失位和Misextension。我们已经显示出未对准的底漆，但没有由POL A产生的不匹配的引物在需要PCNA的反应中扩展。携带L868F或L868M等位基因A的酵母菌菌株以高速率产生的+1移料器，并且缺乏Pol Pol的催化亚基的菌株中，该速率降低了。突变的催化亚基取决于PCNA Lys164，并且是Rad18的下游。此外，pol s外切酶的灭活增加了依赖性+1移码的比例。这些数据表明，PCNA和Pol T在促进可能针对未对准错误的途径的复制误差中配合。在这种情况下，POL A PCNA和POL C依赖性DNA合成可能是遗传变异的来源，它可以驱动进化或具有引起功能障碍和疾病的突变来源

项目成果

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专利数量（0）

DNA複製po1αの損傷乗り越えDNA po1ηとの共役機構

DNA复制po1α和DNA po1η克服损伤的耦合机制

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
鈴木元
通讯作者：
鈴木元

DNA複製polαの損傷乗り越えDNA polηとの共役機構

DNA复制polα和DNA polη克服损伤的耦合机制

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sobue;S.;Iwasaki;T.;Sugisaki;C.;Nagata;K.;Kikuchi;R.;Murakami;M.;Takagi;A.;Kojima;T.;Banno;Y.;Akao;Y.;Nozawa;Y.;Kannagi;R.;Suzuki;M.;Abe;A.;Naoe;T.;Murata;T;Pavlov 他;Sobue 他;Matsuura T他;Wakamiya M他;Alonso I他;鈴木元
通讯作者：
鈴木元

Evidence that errors made by DNA polymerase alpha are corrected by DNA polymerase delta.

有证据表明 DNA 聚合酶 α 所犯的错误可被 DNA 聚合酶 δ 纠正。