心血管系でのGabファミリー蛋白質の機能解析

Gab家族蛋白在心血管系统中的功能分析

• 批准号: 17790518
• 负责人: 中岡 良和
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790518/
• 关键词: Gabファミリー; 酸化ストレス; 心不全; MAPキナーゼ; 心内膜弾性線維症; Neuregulin-1; Angiopoietin-1

本年度は心筋特異的Gab1Gab2遺伝子欠損マウスの解析に焦点を当てた。心臓ではGabファミリーアダプター蛋白質は主にGab1とGab2が発現している。Gab1とGab2はお互いに機能相補し合うことが報告されていたため、Gab2遺伝子欠損マウスと心筋特異的Gab1遺伝子欠損マウスを交配し、心筋特異的にGab1/Gab2両遺伝子を欠損するGab1Gab2DKOマウスを作成した。Gab1Gab2DKOマウスは正常に出生するが、生後に両心室の著明な拡大と収縮能の低下が見られた。興味深いことに、Gab1Gab2DKOマウスは心内膜に限局した弾性線維と膠原線維の集積が観察され、ヒトの心内膜弾性線維症と類似した病理像を呈していた。左心室内には異常拡張した血管像が多数観察された。シグナル伝達の異常としてはGab1Gab2DKOマウスでは、Neuregulin-1β刺激による心筋細胞でのErbB受容体からERK及びAKTへの伝達に障害が存在することが明らかとなった。マイクロDNAアレイを用いて、野生型とGab1Gab2DKOマウスとの間でNeuregulin-1β投与後の遺伝子発現応答を比較すると、野生型で観察される内皮安定化因子Angiopoietin-1の発現誘導がDKOでは完全に消失していた。心臓組織内の内皮細胞から分泌されるNeuregulin-1βが心筋細胞においてErbB/Gab1/2を介してERKやAKTの活性化を通して心筋の恒常性維持に働くだけでなく、心筋でのAngiopoietin-1の発現誘導を介して心臓内の内皮系を安定化することでも心機能維持に関わることが明らかとなった。

今年，我专注于分析基因特异性GAB1GAB2基因缺陷小鼠。在心脏中，GAB家族衔接蛋白主要包含GAB1和GAB2。据报道，GAB1和GAB2相互补充，因此它们越过了GAB2基因缺陷小鼠和基因特异性GAB1基因缺陷小鼠，并创建了一种缺陷GAB1GAB2DKO小鼠，该小鼠缺陷GAB1/GAB 2基因。 GAB1GAB2DKO小鼠是正常出生的，但是出生后，观察到心室的双层和收缩能力的降低。有趣的是，观察到GAB1GAB2DKO小鼠的弹性纤维和胶原蛋白纤维的积累，这些纤维纤维和胶原蛋白纤维限于宫内内部，并且具有类似于人体内部纤维化的病理图像。在左心室中观察到大量异常的膨胀血管。信号传递的异常是，由于神经蛋白-1β刺激，GAB1GAB2DKO小鼠在心肌镜细胞中ERBB受体中ERK和AKT的传播中具有残疾。使用微型DNA阵列比较野生型和GAB1GAB2DKO小鼠之间的基因表达反应，在野生型中观察到的内皮稳定性因子的表达完全消失了。从心脏组织中的内皮细胞中分泌的神经蛋白1β不仅可以通过心肌细胞中的ERB/GAB1/2的激活来维持心肌的持续护理，而且在心肌肌肉中也很清楚通过诱导表达的诱导也涉及维持心脏功能，从而稳定内皮系统。

项目成果

Enhanced functional gap junction neoformation by PKA-dependent and Epac-dependent signals downstream of cAMP in cardiac myocytes.

心肌细胞中 cAMP 下游的 PKA 依赖性和 Epac 依赖性信号增强了功能性间隙连接新生。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Circ.Res. 97
• 作者: Yamamichi;N. et al.;A.Sakurai;S.Fukuhara;A.Sakurai;S.Somekawa
• 通讯作者: S.Somekawa