Development of novel heart failure treatment targeting NADPH oxidase component p22phox

开发针对 NADPH 氧化酶成分 p22phox 的新型心力衰竭治疗方法

基本信息

批准号：
22K16080
负责人：
中田康紀
金额：
$ 3万
依托单位：
Nara Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16080/
关键词：
p22phox 心不全酸化ストレス SERCA2a 活性酸素

项目摘要

心不全患者では，心筋虚血や交感神経緊張に伴うカテコラミンの上昇，レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の活性化などにより，心筋で活性酸素（reactive oxygen species： ROS）が発生している．不全心筋において発生したROSによる酸化ストレスは，心筋に肥大，アポトーシスを引き起こし，心不全の病態悪化につながっている．今回は，活性酸素の主要な供給源となっているNADPHオキシダーゼ（NOX）とヘテロ二量体を形成している「p22phox」に関して研究を行った．ヒト心不全患者の心臓サンプルでp22phoxの発現を調べたところ，心不全患者では健常者に比較し，有意にp22phoxの発現が亢進していることを認めた．また，心筋特異的p22phoxノックアウトマウスでは，心筋細胞内のカルシウムハンドリングの中心的役割を果たしている心筋筋小胞体Ca2+-ATPase（SERCA2a）の発現量が低下しており，p22phox はNOXの安定化だけでなく，SERCA2aの発現維持に関わることが示唆された．実際，質量分析では，p22phoxと結合するタンパク中で最も量が多かったのがSERCA2aであった．心筋特異的p22phoxノックアウトマウスに，アデノ随伴ウイルスを用いてSERCA2aを投与することで，心機能低下を防げるデータも得られてきている．心不全時のSERCA2a発現低下にp22phoxが関与している可能性があり，p22phox発現レベルの至適化が心不全に対する新規の治療法になりうると考えられる．

在心力衰竭患者中，由于心肌缺血、与交感神经张力相关的儿茶酚胺水平升高以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，心肌中产生活性氧（ROS）。衰竭心肌中产生的ROS引起的氧化应激导致心肌肥大和细胞凋亡，导致心力衰竭病理恶化。这次，我们对“p22phox”进行了研究，它与活性氧的主要来源NADPH氧化酶（NOX）形成异二聚体。当我们研究人类心力衰竭患者心脏样本中p22phox的表达时，我们发现与健康受试者相比，心力衰竭患者的p22phox表达显着增加。此外，在心肌特异性p22phox基因敲除小鼠中，在心肌细胞内的钙处理中起核心作用的心肌肌内质网Ca2+-ATP酶（SERCA2a）的表达水平降低，并且p22phox仅稳定NOX。参与维持 SERCA2a 的表达。事实上，质谱分析显示 SERCA2a 是与 p22phox 结合的最丰富的蛋白质。还获得数据表明，使用腺相关病毒对心肌特异性 p22phox 基因敲除小鼠施用 SERCA2a 可以预防心功能下降。 p22phox可能参与心力衰竭期间SERCA2a表达的减少，优化p22phox表达水平可能成为心力衰竭的新治疗方法。