Development of novel heart failure treatment targeting NADPH oxidase component p22phox

开发针对 NADPH 氧化酶成分 p22phox 的新型心力衰竭治疗方法

基本信息

批准号：
22K16080
负责人：
中田康紀
金额：
$ 3万
依托单位：
Nara Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16080/
关键词：
p22phox 心不全酸化ストレス SERCA2a 活性酸素

项目摘要

心不全患者では，心筋虚血や交感神経緊張に伴うカテコラミンの上昇，レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の活性化などにより，心筋で活性酸素（reactive oxygen species： ROS）が発生している．不全心筋において発生したROSによる酸化ストレスは，心筋に肥大，アポトーシスを引き起こし，心不全の病態悪化につながっている．今回は，活性酸素の主要な供給源となっているNADPHオキシダーゼ（NOX）とヘテロ二量体を形成している「p22phox」に関して研究を行った．ヒト心不全患者の心臓サンプルでp22phoxの発現を調べたところ，心不全患者では健常者に比較し，有意にp22phoxの発現が亢進していることを認めた．また，心筋特異的p22phoxノックアウトマウスでは，心筋細胞内のカルシウムハンドリングの中心的役割を果たしている心筋筋小胞体Ca2+-ATPase（SERCA2a）の発現量が低下しており，p22phox はNOXの安定化だけでなく，SERCA2aの発現維持に関わることが示唆された．実際，質量分析では，p22phoxと結合するタンパク中で最も量が多かったのがSERCA2aであった．心筋特異的p22phoxノックアウトマウスに，アデノ随伴ウイルスを用いてSERCA2aを投与することで，心機能低下を防げるデータも得られてきている．心不全時のSERCA2a発現低下にp22phoxが関与している可能性があり，p22phox発現レベルの至適化が心不全に対する新規の治療法になりうると考えられる．

在心力衰竭的患者中，由于心肌缺血而在心肌中产生活性氧（ROS），并且与交感神经张力相关的儿茶酚胺增加，并激活肾素，血管紧张素和醛固酮系统。由心肌不足引起的ROS引起的氧化应激会导致心肌肥大和凋亡，导致心力衰竭恶化。这次，我们对“ P22Phox”进行了研究，该研究形成了具有NADPH氧化酶（NOX）的异二聚体，该二聚体是活性氧的主要来源。当在人类心力衰竭患者的心脏样本中检查p22phox的表达时，发现与健康个体相比，心力衰竭患者的p22phox表达显着增加。此外，心肌特异性p22phox基因敲除小鼠的心肌肌浆网表达水平降低，在心肌细胞内钙处理中起着核心作用，表明p22phox不仅涉及Nox的表达，但还可以稳定SERCA2A，在心肌细胞中起着核心作用。实际上，SERCA2A是在质谱中与P22Phox结合的最大蛋白质。还已经获得了通过使用腺相关病毒对心肌特异性P22Phox敲除小鼠进行SERCA2A来预防心脏功能降解的数据。 p22phox可能参与心力衰竭期间SERCA2A表达的降低，并且优化p22phox表达的水平可能是对心力衰竭的新型治疗方法。