レテルモビル併用下でのタクロリムス個別化投与の発展に向けた遺伝子多型の有用性解明

阐明遗传多态性对于开发他克莫司联合莱特莫韦个体化给药的有用性

• 批准号: 20K16078
• 负责人: 末次 王卓
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16078/
• 关键词: レテルモビル; ポサコナゾール; 薬物相互作用; 薬物血中濃度; 個別化医療; 相互作用; ボリコナゾール; 血液中濃度; 母集団薬物動態解析; タクロリムス; 血漿中濃度; 液体クロマトグラフ質量分析法; 個別化投与; 遺伝子多型

レテルモビルは、2018年3月にサイトメガロウイルス感染症の抑制を目的に承認され、造血細胞移植後に広く使用されるようなった。一方、ポサコナゾールは、2020年に承認されたアゾール系抗真菌薬であり、現在、造血細胞移植時に汎用される薬剤の一つである。薬物代謝酵素チトクロムP450（CYP）3Aの阻害作用を有するため、免疫抑制薬タクロリムスの血中濃度を上昇させるなど、両薬物間で相互作用を生じることが広く知られている。一方、レテルモビルの併用によるポサコナゾールへの血中濃度の影響はボリコナゾールと比較すると少ないとされているが、その影響は十分に解明されていない。したがって、造血細胞移植後のタクロリムス使用時において、レテルモビルの併用がポサコナゾールの血中濃度に与える影響を調査することは重要であると考えられる。本年度は、レテルモビルとボリコナゾール以外の抗真菌薬との相互作用の影響を確認するため、まずはポサコナゾールの分析系の構築を行った。分析系の信頼性を保障するための分析法のバリデーションについては、米国食品医薬品局（Food and Drug Administration、FDA）のガイドラインに準拠して検討を行い、その結果、基準を満たしていた。本年度の研究は、造血細胞移植後のレテルモビルとポサコナゾールの相互作用の解明につながり、結果として、タクロリムスの個別化投与に向けた影響を考慮する上で重要になるものと考えられた。

莱特莫韦于2018年3月被批准用于控制巨细胞病毒感染，并在造血细胞移植后广泛使用。另一方面，泊沙康唑是2020年批准上市的唑类抗真菌药物，是目前造血细胞移植过程中常用的药物之一。由于它抑制药物代谢酶细胞色素 P450 (CYP) 3A，因此众所周知，两种药物之间会发生相互作用，例如增加免疫抑制药物他克莫司的血液浓度。另一方面，据说并用莱特莫韦对泊沙康唑血药浓度的影响小于伏立康唑，但这种影响尚未完全阐明。因此，研究造血细胞移植后使用他克莫司时联合使用莱特莫韦对泊沙康唑血药浓度的影响具有重要意义。今年，为了确认莱特莫韦与伏立康唑以外的抗真菌药物相互作用的影响，我们首先构建了泊沙康唑的分析系统。根据美国食品和药物管理局（FDA）的指导方针对分析方法进行了验证，以确保分析系统的可靠性，结果符合标准。今年的研究阐明了造血细胞移植后莱特莫韦和泊沙康唑之间的相互作用，因此，这对于考虑他克莫司个体化给药的影响具有重要意义。

项目成果

Development and Full Validation of a Bioanalytical Method for Quantifying Letermovir in Human Plasma Using Ultra-Performance Liquid Chromatography Coupled with Mass Spectrometry

使用超高效液相色谱与质谱联用定量人血浆中莱特莫韦的生物分析方法的开发和全面验证

• DOI: 10.1248/cpb.c21-00142
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 1.7
• 作者: Belabbas Tassadit;Yamada Takaaki;Tsuchiya Yuichi;Suetsugu Kimitaka;Egashira Nobuaki;Ieiri Ichiro
• 通讯作者: Ieiri Ichiro

Association of lenvatinib plasma concentration with clinical efficacy and adverse events in patients with hepatocellular carcinoma

乐伐替尼血浆浓度与肝细胞癌患者临床疗效和不良事件的关系

• DOI: 10.1007/s00280-020-04178-x
• 发表时间: 2020
• 影响因子: 3
• 作者: Hata Kojiro;Suetsugu Kimitaka;Egashira Nobuaki;Makihara Yoko;Itoh Shinji;Yoshizumi Tomoharu;Tanaka Masatake;Kohjima Motoyuki;Watanabe Hiroyuki;Masuda Satohiro;Ieiri Ichiro
• 通讯作者: Ieiri Ichiro

Effects of Letermovir and/or Methylprednisolone Coadministration on Voriconazole Pharmacokinetics in Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Population Pharmacokinetic Study

莱特莫韦和/或甲泼尼龙联合用药对造血干细胞移植中伏立康唑药代动力学的影响：群体药代动力学研究

• DOI: 10.1007/s40268-021-00365-0
• 发表时间: 2021-10-15
• 期刊: Drugs in R&D
• 影响因子: 3
• 作者: K. Suetsugu;Shota Muraki;Junshiro Fukumoto;R. Matsukane;Y. Mori;Takeshi Hirota;T. Miyamoto;N. Egashira;K. Akashi;I. Ieiri
• 通讯作者: I. Ieiri

Effects of Letermovir and/or Methylprednisolone Coadministration on Voriconazole Pharmacokinetics in Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Population Pharmacokinetic Study

莱特莫韦和/或甲泼尼龙联合用药对造血干细胞移植中伏立康唑药代动力学的影响：群体药代动力学研究

• DOI: 10.1007/s40268-021-00365-0
• 发表时间: 2021-12
• 作者: Suetsugu K;Muraki S;Fukumoto J;Matsukane R;Mori Y;Hirota T;Miyamoto T;Egashira N;Akashi K;Ieiri I
• 通讯作者: Ieiri I

Development and Validation of an LC-MS/MS Method to Quantify Gilteritinib and Its Clinical Application in Patients With FLT3 Mutation-Positive Acute Myelogenous Leukemia

定量 Gilteritinib 的 LC-MS/MS 方法的开发和验证及其在 FLT3 突变阳性急性髓性白血病患者中的临床应用

• DOI: 10.1097/ftd.0000000000000971
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 2.5
• 作者: Zhang M; Tajima S; Suetsugu K; Hirota T; Tsuchiya Y; Yamauchi T; Yoshimoto G; Miyamoto T; Egashira N; Akashi K; Ieiri I.
• 通讯作者: Ieiri I.