肺組織構築改変病変における組織反応方向決定因子の探索と機能解析

肺组织学改变病变中组织反应方向决定因素的搜索和功能分析

基本信息

批准号：
17790245
负责人：
潮見隆之
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

1)正常肺組織における部位別mRNA発現パターンの解析:肺癌手術時に得られる周囲の正常肺組織ういて,肺尖部と肺底部におけるmRNAによる遺伝子発現パターンの差を、DNA arrayを用いて解析した。結果、肺尖部ではSERPIN2の発現が上昇していた。この遺伝子は、つい最近肺気腫患者のlikage analysisから肺気腫に関わる遺伝子として報告された。機能としては蛋白分解酵素の阻害に働いており、肺のremodeling時に関わっている可能性がある。このような遺伝子が肺の部位により発現が異なっていることは、様々な肺疾患における部位特異性に関与している可能性がある。こめ遺伝子の他にWNT signalに関わる遺伝子群が、部位特異的遺伝子の候補として明らかになった。2)組織反応決定因子トランスジェニックマウスの作製:上記のWNT関連遺伝子の中から、一これまで種々の肺気腫モデルマウスおよびヒト肺気腫患者で発現が冗進しているsFRP-1(WNT阻害因子)について、トランスジェニックマウスを共同研究で開発した。このマウスは、肺発生時に一過性に形態学的な異常を生じる。出生後はwild typeに近い形態を示すが、肺への種々の侵襲に対して正常と異なる組織学的反応を示す。免疫染色による解析では、平滑筋へ分化とelastinの沈着に異常が生じていた。3)疾患特異的遺伝子群の解析とMMPの相互作用ヒト特発性間質性肺炎で特的に発現と活性化が促進しているMMP-7と相互作用する遺伝子について解析を行った。MMP-7活性化促進因子として報告してきたCD151が、遺伝子レベルおよび蛋白レベルで発現が亢進していた。また、それと同時にCD151と結合するインテグリンの発現が減弱する蛍光を認めた。

1）使用DNA阵列分析了肺顶和肺底部mRNA引起的基因表达模式的分析：使用DNA阵列，包括周围肺癌手术期间获得的正常肺组织。结果，顶端区域中SERPIN2的表达增加。最近，通过在肺气肿患者中，该基因是通过Laikage分析参与肺气肿的基因。它的功能可抑制蛋白酶，并可能参与重塑肺部。此类基因的差异表达取决于肺部位点，可能与各种肺部疾病中的部位特异性有关。除Kome基因外，与Wnt信号有关的一组基因已被揭示为候选位点特异性基因。 2）组织反应决定性转基因小鼠的制备：从上述与WNT相关的基因中，我们已经开发了对SFRP-1（Wnt抑制剂）的联合研究，在各种肺气肿模型小鼠和人类肺气肿患者中，该研究已多余。该小鼠在肺发育过程中发展出短暂的形态异常。出生后，它表现出接近野生型的形态，但对肺部各种入侵的组织学反应与正常情况不同。通过免疫染色的分析表明，分化为平滑肌和弹性蛋白沉积的异常。 3）分析疾病特异性基因组和MMP的相互作用，我们分析了与MMP-7相互作用的基因，该基因在人类特发性肺炎中专门促进。 CD151据报道是MMP-7激活的启动子，在基因和蛋白质水平上的表达增加。同时，观察到与CD151结合的整联蛋白的表达降低。