後期糖化反応生成物による脂肪細胞の機能修飾と動脈硬化発生における役割の解明

阐明晚期糖基化反应产物对脂肪细胞的功能修饰及其在动脉硬化发展中的作用

• 批准号: 16700483
• 负责人: 卯木 浩之
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16700483/
• 关键词: 後期糖化反応性生物(AGE); AGE受容体(RAGE); 脂肪細胞; インスリン抵抗性; フリーラジカル; 後期糖化反応生成物(AGE); 肥満; 酸化ストレス

われわれはこれまでに内臓脂肪蓄積に伴う肥満は内臓脂肪細胞からのtumor necrosis factor-α発現亢進を介してインスリン抵抗性を引き起こし動脈硬化の進展において重要な役割を果たすことを明らかにしてきた。また、耐糖能異常において加速的に形成される終末糖化産物(AGE)は血管構成細胞に作用して動脈硬化を惹起する作用を持つことが知られている。本研究はAGEが動脈硬化を進展させるばかりでなくインスリン抵抗性の発症にも関与し得るのではないかと仮定し、AGEの脂肪細胞に対する作用を検討した。3T3-L1繊維芽細胞から脂肪細胞への分化誘導過程中にAGEを添加すると脂肪細胞への分化が抑制された。そこで3T3-L1脂肪細胞にAGEを添加し細胞内への糖取り込み量を検討したところ、糖取り込み量はAGE濃度依存的に減少した。さらにこの作用は抗AGE抗体ならびに抗RAGE抗体の添加により中和されることから、AGEによる脂肪細胞への糖取り込み抑制はAGE-RAGEシステムを介して引き起こされることが示唆された。また、脂肪細胞にAGEを添加すると細胞内のフリーラジカル産生が亢進し、この際monocyte chemattractant protein-1(MCP-1)遺伝子の発現が上昇していた。抗酸化剤であるN-アセチルシステイン存在下で脂肪細胞にAGEを添加すると、AGEによる糖取り込み抑制作用ならびにMCP-1遺伝子発現上昇作用が減衰した。これらの検討から、AGE-RAGEシステムは脂肪細胞におけるフリーラジカル産生の亢進を介してインスリン抵抗性を引き起こすことが示唆される。

我们先前已经表明，与内脏脂肪积累相关的肥胖性通过增加内脏脂肪细胞的肿瘤坏死因子-α表达引起胰岛素抵抗，并在动脉粥样硬化的发展中起重要作用。此外，已知在异常葡萄糖耐受性过程中形成的末端糖基化产物（年龄）具有作用于血管细胞和诱导动脉粥样硬化的作用。这项研究假设，年龄不仅可以促进动脉硬化，而且有助于胰岛素抵抗的发展，并检查了年龄对脂肪细胞的影响。在诱导从3T3-L1成纤维细胞分化为脂肪细胞中的分化过程中的年龄增加了抑制脂肪细胞的分化。因此，将年龄添加到3T3-L1脂肪细胞中，并检查了细胞中的糖摄取量，并以年龄浓度依赖性方式减少糖吸收量。此外，通过添加抗年龄抗体和抗升压抗体来中和这种作用，这表明按年龄系统抑制脂肪细胞中的糖摄取量是通过年龄驾驶系统引起的。此外，增加脂肪细胞的年龄增加了细胞中的自由基产生，此时增加了单核细胞化学吸引蛋白-1（MCP-1）基因的表达。在存在抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸的情况下增加脂肪细胞的年龄会减轻年龄的抑制作用和MCP-1基因表达的增加。这些研究表明，年龄段系统通过增强脂肪细胞的自由基产生而引起胰岛素抵抗。

项目成果

Possible participation of advanced glycation end products in the pathogenesis of obesity-associated insulin resistance.

晚期糖基化终末产物可能参与肥胖相关胰岛素抵抗的发病机制。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Diabetes 54(Suppl1)
• 作者: Unoki H;Bujo H;Yamagishi S;Takeuchi M;Takahashi K;Imaizumi T;Saito Y.
• 通讯作者: Saito Y.