神経保護活性TIC類の直截的合成法の確立とその脳機能探索プローブ設計への応用

神经保护活性TIC直接合成方法的建立及其在脑功能探索探针设计中的应用

• 批准号: 04J73003
• 负责人: 古山 浩子
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J73003/
• 关键词: HMPA; リチウムエノラート; 溶液構造解析; 速度論的解析; プロスタグランジン; プロスタサイクリン; 3成分連結プロスタグランジン合成法

リチウムエノラートに過剰量のヘキサメチルホスホリックトリアミド(HMPA)を添加するとアルキル化反応の反応性および選択性が著しく向上することが知られている。本研究代表者らはこれまでに有機合成化学史上の謎であった、この「HMPAの効果」を分子機構的に解明すべく、シクロペンタノンリチウムエノラートを基本エノラートとして溶液構造と速度論的解析から「二量体の関与」という従来の常識を覆す画期的結論を導きだした。一方、本研究を遂行している鈴木正昭教授研究室では、これまでにプロスタサイクリン(PGI_2)の新規安定人口類縁体15R-TICおよび15-deoxy-TICの脳機能改善効果が示された。一方、^<11>C短寿命放射性核種を導入したTIC誘導体が合成され、陽電子放射断層画像撮影(PET)法を用いた脳科学研究が展開されている。今後、脳虚血後遺症やアルツハイマー病治療薬開発に向けた創薬研究の展開が予定されている。現地点では、これらTIC類はイソカルバサイクリンを経由するかCoreyラクトンを出発原料とした多段階合成により供給されるが、本研究課題の遂行にはTIC類の大量供給法の確立が不可欠である。そこで、これまでのエノラート化学の研究から得られた新知見を適用して、TIC類の大量供給の合成戦略の要となる「3成分連結プロスタグランジン(PG)合成法」の高効率合成法の確立をめざして研究を行った。その結果、選択的反応の実現において添加剤として不可欠であった毒性の高いHMPAを排除し、さらに過剰量必要であった成分を1当量に抑えた反応系を設計し、短時間、高収率でPG基本炭素骨格を構築することに成功した。今後、本研究において確立した手法に基づきTIC類縁体を大量供給し、血液脳関門透過特性を示すPG誘導体の設計・合成を行う予定である。

众所周知，在烯醇锂中添加过量的六甲基磷三酰胺（HMPA）可显着提高烷基化反应的反应活性和选择性。为了阐明这种有机合成化学史上一直未解之谜的“HMPA效应”，研究人员以环戊酮烯醇锂为基础烯醇化物，进行了溶液结构和动力学分析。得出突破性的结论，推翻了二聚体参与的传统观点。另一方面，正在进行这项研究的Masaaki Suzuki教授的实验室迄今为止已经表明，前列环素（PGI_2）的新型稳定群体类似物15R-TIC和15-deoxy-TIC具有改善大脑功能的作用。另一方面，已经合成了结合11 C短寿命放射性核素的TIC衍生物，并且正在进行使用正电子发射断层扫描(PET)的神经科学研究。未来，药物发现研究计划开发治疗脑缺血后遗症和阿尔茨海默病的药物。目前，这些TIC是通过异碳环素或使用科里内酯作为起始原料通过多步合成来提供的，但有必要建立一种大量供应TIC的方法来开展该研究项目。因此，通过应用从烯醇化化学研究中获得的新知识，我们开发了“三组分连接前列腺素（PG）合成法”的高效合成方法，这是大规模合成策略的关键为了确定这一点，我们进行了研究。结果，我们消除了作为实现选择性反应必不可少的添加剂的高毒性HMPA，并设计了将所需成分减少到1当量的反应系统，从而成功实现了短时间和高产率。构建PG的基本碳骨架。未来，我们计划基于本研究建立的方法大量供应TIC类似物，并设计和合成具有血脑屏障渗透特性的PG衍生物。