神経保護活性TIC類の直截的合成法の確立とその脳機能探索プローブ設計への応用

神经保护活性TIC直接合成方法的建立及其在脑功能探索探针设计中的应用

• 批准号: 04J73003
• 负责人: 古山 浩子
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J73003/
• 关键词: HMPA; リチウムエノラート; 溶液構造解析; 速度論的解析; プロスタグランジン; プロスタサイクリン; 3成分連結プロスタグランジン合成法

リチウムエノラートに過剰量のヘキサメチルホスホリックトリアミド(HMPA)を添加するとアルキル化反応の反応性および選択性が著しく向上することが知られている。本研究代表者らはこれまでに有機合成化学史上の謎であった、この「HMPAの効果」を分子機構的に解明すべく、シクロペンタノンリチウムエノラートを基本エノラートとして溶液構造と速度論的解析から「二量体の関与」という従来の常識を覆す画期的結論を導きだした。一方、本研究を遂行している鈴木正昭教授研究室では、これまでにプロスタサイクリン(PGI_2)の新規安定人口類縁体15R-TICおよび15-deoxy-TICの脳機能改善効果が示された。一方、^<11>C短寿命放射性核種を導入したTIC誘導体が合成され、陽電子放射断層画像撮影(PET)法を用いた脳科学研究が展開されている。今後、脳虚血後遺症やアルツハイマー病治療薬開発に向けた創薬研究の展開が予定されている。現地点では、これらTIC類はイソカルバサイクリンを経由するかCoreyラクトンを出発原料とした多段階合成により供給されるが、本研究課題の遂行にはTIC類の大量供給法の確立が不可欠である。そこで、これまでのエノラート化学の研究から得られた新知見を適用して、TIC類の大量供給の合成戦略の要となる「3成分連結プロスタグランジン(PG)合成法」の高効率合成法の確立をめざして研究を行った。その結果、選択的反応の実現において添加剤として不可欠であった毒性の高いHMPAを排除し、さらに過剰量必要であった成分を1当量に抑えた反応系を設計し、短時間、高収率でPG基本炭素骨格を構築することに成功した。今後、本研究において確立した手法に基づきTIC類縁体を大量供給し、血液脳関門透過特性を示すPG誘導体の設計・合成を行う予定である。

众所周知，添加过量的六甲基磷酸三胺（HMPA）以显着提高烷基化反应的反应性和选择性。为了阐明“ HMPA的效果”，这是有机合成化学史上的一个谜，直到现在，直到现在，研究人员就得出了一个开创性的结论，可以通过溶液结构和动力学分析，使用环戊酮含有环烯酮的基本启用来推翻常规的“二聚体参与”的常规智慧。同时，正在进行这项研究的Masaaki Suzuki教授表明了新型稳定人群类似物15R-TIC和15-脱氧的前列环素（PGI_2）的影响，以改善大脑功能。同时，已经合成了简短的放射性核素引入 ^<11> C的TIC衍生物，并且已经进行了使用正电子发射断层扫描（PET）方法的脑科学研究。将来，计划进行药物发现研究来开发药物以开发脑缺血和阿尔茨海默氏病的后作用。在该网站上，这些抽动是通过等苯甲酸或使用Corey Lactone作为起始材料的多阶段合成来提供的，但是必须建立一种批量供应抽动来执行这一研究主题的方法。因此，从先前的烯醇化学研究中获得的新发现应用于建立高效的合成方法，用于“连接三组分的前列腺素（PG）合成方法”，该方法是大规模供应的合成策略的关键。结果，消除了在实现选择性反应时作为添加剂必不可少的剧毒HMPA被消除，此外，反应系统的设计仅包含相当于所需的成分的一个，并在短时间内成功构建了PG基本碳骨架，并以高产量和高产量构建。将来，我们计划根据本研究中建立的方法以及表现出表现出血脑屏障的渗透率特征的PG衍生物的设计和合成来提供大量的TIC类似物。