脊髄損傷に対する抗インターロイキン6レセプター抗体の効果に関する基礎的研究

抗白细胞介素6受体抗体对脊髓损伤作用的基础研究

基本信息

批准号：
04J53052
负责人：
岡田誠司
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J53052/
关键词：
脊髄損傷インターロイキン6 神経幹細胞

项目摘要

脊髄損傷に対して現在のところ有効性のある治療法は開発されていない。我々は、損傷後急性期に脊髄で強発現するIL-6に注目して研究を行っている。本研究課題の結果、我々はIL-6レセプター抗体を脊髄損傷急性期に投与することにより、過度の炎症反応による二次的損傷並びに内在性神経幹細胞からのグリア瘢痕形成を抑制し、不全麻痺損傷において有意な機能改善が得られることを証明した。このメカニズムをより詳細に解明するために我々は損傷脊髄において発現する軸索伸展阻害因子であるコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの発現を解析した。その結果、IL-6レセプター抗体投与群においては損傷後2週の時点でコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの発現が半減していることを明らかにした。さらに、新規のバイオイメージングシステムを用いて動物を生かしたままプロモーター活性をリアルタイムに定量並びにイメージングする方法を開発した。このシステムを用いて、脊髄損傷後にIL-6シグナルの下流標的分子であるGFAPプロモーター活性が損傷後24時間をピークとして上昇することを明らかにした。現在IL-6レセプター抗体投与によりこの活性がどの程度容量依存性に抑制されるかを検討中である。またIL-6シグナルの下流分子であるSTAT3のconditional knockoutマウスを用いて損傷後に形成されるreactive astrocyteの役割を検討している。その結果、IL-6シグナルは急性期には炎症反応を惹起し損傷を悪化させるが亜急性期にはreactive astrocyteのmigrationを促進し、損傷治癒に関わっている可能性が示唆された。

目前尚无针对脊髓损伤的有效治疗方法。我们的研究重点是 IL-6，它在损伤后的急性期在脊髓中强烈表达。该研究项目的结果是，通过在脊髓损伤的急性期施用IL-6受体抗体，我们抑制了由内源性神经干细胞过度炎症反应和神经胶质疤痕形成引起的继发性损伤，从而导致轻瘫和麻痹性损伤已经证明可以获得显着的功能改进。为了更详细地阐明这一机制，我们分析了硫酸软骨素蛋白多糖的表达，硫酸软骨素蛋白多糖是一种轴突生长抑制剂，在受伤的脊髓中表达。结果显示，IL-6受体抗体施用组在受伤两周后硫酸软骨素蛋白多糖的表达减半。此外，我们开发了一种实时定量和成像启动子活性的方法，同时使用新的生物成像系统保持动物的存活。利用该系统，我们发现脊髓损伤后，IL-6信号下游靶分子GFAP启动子的活性增加，并在损伤后24小时达到峰值。我们目前正在研究通过施用 IL-6 受体抗体以剂量依赖性方式抑制这种活性的程度。我们还在使用 STAT3（IL-6 信号下游分子）条件性基因敲除小鼠来研究损伤后形成的反应性星形胶质细胞的作用。结果显示，IL-6信号在急性期诱导炎症反应，加重损伤，但在亚急性期，它们促进反应性星形胶质细胞的迁移，表明它们可能参与损伤愈合。