慢性期脊髄損傷に対する治療ストラテジーの確立

慢性脊髓损伤治疗策略的建立

• 批准号: 22H03200
• 负责人: 岡田 誠司
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03200/
• 关键词: 脊髄損傷; 慢性期; グリア瘢痕

我々が確立したin vitroでの瘢痕アストロサイトに対し、細胞接着を解除することで可塑性が得られるかを検討したが、N-カドヘリン抗体やEDTAを用いても可塑性は得られなかった。細胞接着の阻害や介助によっても可塑性は得られなかったことに加えて、瘢痕アストロサイトは一見多核細胞体のようであったため、細胞融合により安定な構造物となっている可能性が考えられ、GFPマウスとtdTomatoマウス由来の二色アストロサイトから瘢痕アストロサイトを誘導した。しかしながら、細胞融合、すなわち黄色を呈した瘢痕アストロサイトは存在せず、全て緑と赤色のアストロサイトが細胞接着により形成されていた。このことは、二色のアストロサイトをマウス脊髄損傷モデルに移植した実験を行い、in vivoにおいても細胞融合ではなく、細胞接着によりグリア瘢痕が形成されることを確認した。また、in vitroで誘導した瘢痕アストロサイトを正常脊髄に移植したところ、生着部周囲のアストロサイトがN-カドヘリンを発現して瘢痕アストロサイト様細胞へと形質転換していることを見出した。実際に生着周囲部のアストロサイトをレーザーマイクロダイセクションで選択的に採取し、瘢痕アストロサイトのマーカー遺伝子が上昇していることを明らかにした。この結果は、能動的な瘢痕維持機構の存在を示唆しており、損傷慢性期にまでわたってグリア瘢痕が強固な構造物として維持される一因であると考えられた。一方、ダイレクトリプログラミムによる瘢痕アストロサイトの可塑性は可能であったが、誘導効率が低く、現段階では現実的な治療ストラテジーとは考えにくいと判断した。

我们研究了我们确定的对疤痕星形胶质细胞释放细胞粘附是否可以实现可塑性，但是使用N-钙粘着蛋白抗体或EDTA无法实现可塑性。 In addition to the fact that inhibition or assistance in cell adhesion did not result in plasticity, scar astrocytes seemed to be multinuclear cell bodies, and it was possible that cell fusion could lead to stable structures, and scar astrocytes were induced from dichromatic astrocytes from GFP and tdTomato mice.但是，没有细胞融合，即黄色的疤痕星形胶质细胞，所有这些都是由细胞粘附形成的。进行了此操作，其中将两个彩色的星形胶质细胞植入了小鼠脊髓损伤模型中，并确认神经胶质疤痕是通过细胞粘附而不是细胞融合形成的，即使在体内也是如此。此外，当将体外诱导的疤痕星形胶质细胞植入正常的脊髓中时，发现植入周围的星形胶质细胞表达了N-钙粘蛋白，并转化为疤痕星形胶质细胞样细胞。实际上，通过激光显微解剖选择性地收集了植入周围的星形胶质细胞，表明疤痕星形胶质细胞的标记基因被升高。该结果表明存在有效的疤痕维持机制，被认为是整个慢性损伤阶段保持胶质疤痕作为坚固结构的因素之一。另一方面，尽管有可能具有直接编程的疤痕星形胶质细胞的可塑性，但诱导效率较低，在此阶段，确定它不太可能成为现实的治疗策略。

项目成果

Glial scar survives until the chronic phase by recruiting scar-forming astrocytes after spinal cord injury

脊髓损伤后，神经胶质疤痕通过招募形成疤痕的星形胶质细胞而存活至慢性期

• DOI: 10.1016/j.expneurol.2022.114264
• 发表时间: 2023
• 期刊: Experimental Neurology
• 影响因子: 5.3
• 作者: Tamaru Tetsuya;Kobayakawa Kazu;Saiwai Hirokazu;Konno Daijiro;Kijima Ken;Yoshizaki Shingo;Hata Kazuhiro;Iura Hirotaka;Ono Gentaro;Haruta Yohei;Kitade Kazuki;Iida Kei-Ichiro;Kawaguchi Ken-Ichi;Matsumoto Yoshihiro;Kubota Kensuke;Maeda Takeshi;Okada Seiji;Nak
• 通讯作者: Nak