肺高血圧症におけるgp130依存性サイトカインシグナルの役割の解明

阐明 gp130 依赖性细胞因子信号传导在肺动脉高压中的作用

基本信息

批准号：
21K08070
负责人：
石橋知彦
金额：
$ 2.75万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肺動脈性肺高血圧症 (PAH) は厚生労働省指定難病であり予後不良の疾患である。病因はいまだ不明であり、治療成績向上のためにも病態解明が不可欠である。本研究の目的は、免疫細胞がPAHの病態形成に果たす役割を明らかにすることであり、特に炎症性サイトカインであるインターロイキン-6 (IL-6) の受容体を構成する分子である、glycoprotein 130 (gp130) を介したシグナルの意義に着目をして解析を進めている。gp130をCD4 T細胞特異的に欠損させたマウスで肺高血圧症モデルを作成し、CD4陽性T細胞におけるgp130依存性サイトカインシグナルの役割を検討した。低酸素誘発性肺高血圧症 (HPH) モデルマウスに加えて、膠原病性肺高血圧症の病態をより反映するマウスとして我々が報告したプリスタン／低酸素負荷マウス (PriHxマウス; Mori H, Ishibashi T, et al. Circ J. 2020;84: 1163) においても、CD4 T細胞におけるgp130欠損させることにより、肺高血圧症病態が改善することを見出した。低酸素負荷により、肺のCD4 T細胞ではIL-6/gp130シグナル下流のSTAT3のリン酸化が生じ、リン酸化はCD4 T細胞でgp130を欠損させることにより抑制されたが、脾臓のCD4 T細胞では低酸素負荷によるSTAT3リン酸化は観察されず、低酸素に曝露された肺局所の現象であることが示唆された。マウスモデルを用いた解析に加えて、PAH患者におけるgp130依存性サイトカインシグナルの影響を検討するため、PAH患者の肺病理組織を用いた免疫組織学的解析も実施している。

肺动脉高压（PAH）是卫生，劳动和福利部指定的一种无法治愈的疾病，是一种预后不良的疾病。发病机理仍然未知，必须阐明改善治疗结果的病理。这项研究的目的是阐明免疫细胞在PAH的发病机理中起作用的作用，我们正在进行分析，重点是通过糖蛋白130（GP130）信号传导的意义，该分子是构成炎性细胞因子肠介脂素金素金素蛋白素金素-6（IL-6）的受体。在CD4 T细胞中特别缺乏GP130的小鼠中创建了肺动脉高压模型，研究了GP130依赖性细胞因子信号在CD4阳性T细胞中的作用。除了缺氧诱导的肺动脉高压模型小鼠外，我们还发现，CD4 T细胞中的GP130缺乏改善了Pristane/Pristane/低氧小鼠（Prihx小鼠； Mori H，Mori H，Ishibashi T等，等等。2020; 2020; 84：1163）的病理，以表现为脉搏的病理学，以表现出较高的病理学。缺氧负荷导致肺CD4 T细胞中IL-6/GP130信号下游的STAT 3的磷酸化，并且通过CD4 T细胞中GP130的缺乏抑制了磷酸化，但是STAT3由于缺氧引起的STAT3磷酸化在Spleen CD4 T细胞中没有观察到，这表明在spleen CD4 T细胞中表明它是局部Lung lung Phentoxt to to to to to to to to hypoxnon to to hypoxnon to to to to to hypox。除了使用小鼠模型分析外，还进行了使用PAH患者肺病理组织的免疫组织学分析，以研究依赖GP130的细胞因子信号对PAH患者的影响。