肺高血圧症におけるgp130依存性サイトカインシグナルの役割の解明

阐明 gp130 依赖性细胞因子信号传导在肺动脉高压中的作用

基本信息

批准号：
21K08070
负责人：
石橋知彦
金额：
$ 2.75万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

肺動脈性肺高血圧症 (PAH) は厚生労働省指定難病であり予後不良の疾患である。病因はいまだ不明であり、治療成績向上のためにも病態解明が不可欠である。本研究の目的は、免疫細胞がPAHの病態形成に果たす役割を明らかにすることであり、特に炎症性サイトカインであるインターロイキン-6 (IL-6) の受容体を構成する分子である、glycoprotein 130 (gp130) を介したシグナルの意義に着目をして解析を進めている。gp130をCD4 T細胞特異的に欠損させたマウスで肺高血圧症モデルを作成し、CD4陽性T細胞におけるgp130依存性サイトカインシグナルの役割を検討した。低酸素誘発性肺高血圧症 (HPH) モデルマウスに加えて、膠原病性肺高血圧症の病態をより反映するマウスとして我々が報告したプリスタン／低酸素負荷マウス (PriHxマウス; Mori H, Ishibashi T, et al. Circ J. 2020;84: 1163) においても、CD4 T細胞におけるgp130欠損させることにより、肺高血圧症病態が改善することを見出した。低酸素負荷により、肺のCD4 T細胞ではIL-6/gp130シグナル下流のSTAT3のリン酸化が生じ、リン酸化はCD4 T細胞でgp130を欠損させることにより抑制されたが、脾臓のCD4 T細胞では低酸素負荷によるSTAT3リン酸化は観察されず、低酸素に曝露された肺局所の現象であることが示唆された。マウスモデルを用いた解析に加えて、PAH患者におけるgp130依存性サイトカインシグナルの影響を検討するため、PAH患者の肺病理組織を用いた免疫組織学的解析も実施している。

肺动脉高压（PAH）被厚生劳动省指定为不治之症，预后不良。其病因尚不清楚，阐明发病机制对于提高治疗效果至关重要。本研究的目的是阐明免疫细胞在PAH发病机制中的作用，特别是阐明免疫细胞在PAH发病机制中的作用，我们目前正在分析gp130（gp130. ）。我们使用 CD4 T 细胞中 gp130 被特异性删除的小鼠创建了肺动脉高压模型，并研究了 gp130 依赖性细胞因子信号在 CD4 阳性 T 细胞中的作用。除了缺氧诱导的肺动脉高压（HPH）模型小鼠外，降植烷/缺氧小鼠（PriHx mouse; Mori H, Ishibashi T, et al. Circ J. 2020;84: 1163）也发现肺动脉高压的病理得到改善通过删除 CD4 T 细胞中的 gp130。缺氧诱导肺部 CD4 T 细胞中 STAT3 的磷酸化，STAT3 是 IL-6/gp130 信号的下游，并且通过删除 CD4 T 细胞中的 gp130 来抑制磷酸化，但在脾脏中的 CD4 T 细胞中则不会抑制 STAT3 的磷酸化。没有观察到缺氧负荷，表明这是暴露于缺氧的肺部的局部现象。除了使用小鼠模型进行分析外，我们还使用 PAH 患者的病理肺组织进行免疫组织学分析，以检查 gp130 依赖性细胞因子信号对 PAH 患者的影响。