骨髄及び腸上皮相互作用による腸管上皮幹細胞システム制御機能の解析

通过骨髓与肠上皮相互作用分析肠上皮干细胞系统的调节功能

• 批准号: 04J11782
• 负责人: 岡本 隆一
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J11782/
• 关键词: 腸管上皮細胞; 骨髄由来細胞; 杯細胞; 大腸炎; Wnt; GSK3β; ユビキチン-プロテアソーム; メモリーT細胞; 分泌型腸管上皮細胞; Musashi-1; IL-7; Interferon Regulatory Factor-1; 骨髄由来腸管上皮細胞; 上皮再生; Graft-versus-host Disease; 分化制御; 腸管免疫

本研究では、我々独自の知見に基き、腸上皮の分化・再生過程における骨髄細胞-腸上皮細胞相互作用を追究している。1)分泌型ヒト腸管上皮の分化におけるATOH1遺伝子制御の重要性:ヒト杯細胞が局所のバリアー機能のみならず、腸管粘膜の免疫防御機構に重要な複数の機能を有し、粘膜再生過程で骨髄由来杯細胞が増加する、という独自の知見に基き、杯細胞分化制御の分子メカニズムを追求した結果、a)ヒト大腸上皮細胞株においてATOH1タンパクの積極的な分解により転写機能を抑制する機構が存在すること、b)ATOH1タンパクの分解はGSK3β依存性にユビキチン-プロテアソーム系により遂行されること c)さらにATOH1タンパクがWntシグナル依存性にβ-カテニンタンパクと相反的に制御され、それぞれ杯細胞分化および細胞増殖と直結した分子機能の調節を受けており、Wnt-GSK3β経路が大腸上皮細胞における増殖と分化のスイッチングを行なう機能を有する事を明らかとした。以上の機構は、ヒト大腸癌組織に於いて実際に機能している事も示され、大腸炎を背景とする発癌の分子機構の解明に寄与するのみならず杯細胞分化制御による大腸炎治療における新規標的経路となり得る可能性を示した。2)大腸炎発症に於ける骨髄由来細胞の重要性:大腸炎からの回復期において、ヒト骨髄由来細胞が分泌型上皮に誘導されるという独自に知見に基き、骨髄と大腸炎の発症過程につき追求した結果、a)マウス大腸炎モデルの骨髄に腸管特異的抗原反応性メモリーT細胞が存在すること b)同細胞の移植により、ドナーマウス同様の大腸炎が惹起し得ることを明らかとした。これらの成果により、大腸炎の発症における骨髄の意義と腸杯細胞分化制御の分子メカニズムが明瞭に示され、骨髄-腸管相互作用に着目した炎症制御と粘膜再生治療法開発の基盤となる知見を示し得た。

这项研究探讨了基于我们自己的发现，在肠上皮分化和再生过程中，骨髓肠上皮细胞的相互作用。 1) The importance of ATOH1 gene regulation in the differentiation of secreted human intestinal epithelium: Based on the unique finding that human goblet cells have multiple functions important for the immune defense mechanism of the intestinal mucosa, and that bone marrow-derived goblet cells increase during the mucosa regeneration process, we pursued the molecular mechanism of controlling goblet cell differentiation, a) There is a mechanism that inhibits通过在人类结肠上皮细胞系中ATOH1蛋白的积极降解和b）ATOH1蛋白降解的转录功能通过ubiquitin-prototeasome System以GSK3β依赖性方式进行。 c）此外，据揭示了AtOH1蛋白以Wnt信号依赖性方式对β-catenin蛋白进行相互调控，并且分子函数分别与杯状细胞分化和细胞增殖直接相关，并且Wnt-GSK3β途径的功能具有大型细胞和分化的分化功能。还已经表明，上述机制实际上在人类结肠癌组织中起作用，这表明它们不仅可能有助于在结肠炎背景下阐明癌变的分子机制，而且也可能是通过控制go块细胞分化来控制结肠炎治疗的新目标途径。 2) The importance of bone marrow-derived cells in the onset of colitis: Based on the unique finding that human bone marrow-derived cells are induced to the secretory epithelium during the recovery phase from colitis, we pursued the developmental process of bone marrow and colitis, and as a result, it was revealed that a) intestinal specific antigen-reactive memory T cells exist in the bone marrow of a mouse colitis model b) transplantation of相同的细胞会引起与供体小鼠相似的结肠炎。这些结果清楚地表明了骨髓在结肠炎的发作中的重要性以及控制肠道杯细胞分化的分子机制，并提供了将作为发展炎症控制和粘膜再生疗法的基础的发现，重点是骨髓脑脱头相互作用。

项目成果

IRF-1 mediates upregulation of LMP7 by IFN-gamma and concerted expression of immunosubunits of the proteasome.

IRF-1 通过 IFN-γ 介导 LMP7 的上调以及蛋白酶体免疫亚基的协同表达。

• 发表时间: 2005
• 期刊: FEBS Lett. 579
• 作者: Namiki S;Watanabe M;et al.
• 通讯作者: et al.

Reciprocal targeting of Hathl and beta-catenin by Wnt- glycogen synthase kinase 3beta in human colon cancer.

Wnt-糖原合酶激酶 3beta 在人类结肠癌中相互靶向 Hathl 和 β-连环蛋白。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Gastroenterology. 132
• 作者: Tsuchiya K;Okamoto R;et al.
• 通讯作者: et al.