大腸発癌における胆汁酸の作用の分子機構

胆汁酸在结直肠癌发生中作用的分子机制

• 批准号: 04F04247
• 负责人: 梅本 淳
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04F04247/
• 关键词: 大腸発癌; 胆汁酸; FXR; COX-1; COX-2; c-fos; c-myc; ERβ

【目的】胆汁酸が大腸発癌過程で胆汁酸レセプターFXRを介しているかどうかを検討した。【方法】(1)FXR-K/Oマウスとwild type(7週齢)に対し、大腸発癌物質DMH(20mg/kg)を週1回×12週間皮下投与し、基礎食(MF)のみ、0.4%のCDCA或いはUDCA含有MFの三種類餌を各マウス雌雄別に投与し、43週齢で犠牲死させ、大腸腫瘍発生及び大腸発癌に関連する遺伝子COX-1、COX-2のmRNA発現を調べた。(2)ヒト大腸癌細胞Caco-2及びFXRmRNAの特異的なSiRNAを導入したCaco-2にCDCA、DCA、UDCAを3時間作用させ、細胞増殖、及び増殖関連遺伝子の発現を検討する。【結果】(1)発癌実験において雄で、FXR-K/Oと対照群でCDCA投与より腫瘍発生個数が抑制された。UDCA群でFXR-K/Oより腫瘍発生が抑制される傾向が見られた。COX-1、COX-2の検討でFXR-K/Oより雌雄とも増加した。CDCA群ではFXR-K/Oに関わらずCOX-1の発現が雌雄とも増加したが、COX-2はFXR-K/Oより雌雄とも変化しなかった。UDCAはwildでCOX-1、COX-2とも上昇させたが、FXR-K/OでCOX-1、COX-2の発現に影響しなかった。(2)Caco-2細胞でCDCAとDCAは細胞増殖を促進したが、UDCAは抑制傾向を示された。FXR mRNAのSiRNAを導入したCaco-2細胞での細胞増殖及び関連遺伝子の発現は今解析中である。【総括】(1)CDCAがFXRを介して大腸発癌を促進している可能性が示唆された。(2)FXRがCOX-1、COX-2遺伝子発現に影響を与えること、UDCAはFXRを介してCOX-1、COX-2遺伝子発現を変化させることが示唆された。(3)CDCA、DCAは癌細胞増殖を促進し、UDCAは抑制傾向を示された。

目的：我们研究了胆汁酸受体FXR在结肠癌发生过程中是否由胆汁酸介导。 （1）（1）fxr-k/o小鼠和野生型（7周龄）每周皮下施用一次x 12周，单独使用三种饮食，单独的基础饮食（MF），0.4％CDCA或含UDCA的MF，对每种小鼠和三种饮食，每种男性和女性的饮食均表达，均为4周，均为4周，均为4周，均为4周。 COX-2，与结肠肿瘤发育和结肠癌发生有关。 （2）CDCA，DCA和UDCA作用于CACO-2，该CACO-2已与人类结肠癌细胞Caco-2和FXR mRNA的特定siRNA一起引入3小时，以研究与增殖相关基因的细胞增殖和表达。 [结果]（1）在癌变实验中，与CDCA的给药相比，FXR-K/O和对照组的男性和对照组的肿瘤发育数量被抑制。在UDCA组中，抑制肿瘤发育的趋势是抑制肿瘤的趋势。在COX-1和COX-2的研究中，男性和女性都比FXR-K/O增加。在CDCA组中，无论fxr-k/o如何，在两性中，COX-1的表达均增加，但是在两性中，COX-2都没有改变，而不是FXR-K/O中的COX-2。 UDCA在野生中同时提高了COX-1和COX-2，但是FXR-K/O对COX-1和COX-2表达没有影响。 （2）CDCA和DCA促进了CACO-2细胞中的细胞增殖，但UDCA显示出抑制的趋势。目前正在分析用FXR mRNA转染的Caco-2细胞中相关基因的细胞增殖和表达。 [摘要]（1）已经提出CDCA可以通过FXR促进结肠癌发生。 （2）建议FXR影响COX-1和COX-2基因的表达，UDCA通过FXR改变了COX-1和COX-2基因表达。 （3）CDCA和DCA促进了癌细胞的增殖，而UDCA显示出抑制的趋势。