環境汚染物質によるヘム合成とタンパク合成の協奏反応の破壊:ポルフィリン症の機構解明と治療を目指して

环境污染物对血红素合成和蛋白质合成协同反应的破坏：旨在阐明卟啉症的机制和治疗

基本信息

批准号：
04F04110
负责人：
清水透
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

赤血球中のヘモグロビンはヘムとグロビン蛋白質の比が1:1で結合しており、赤血球中でヘモグロビンが正常に機能するためには、ヘム:グロビン比は1:1でなければならない。グロビン蛋白質の合成はヘムの濃度により制御されている。即ち、正常の状態では、ヘムの濃度が充分に存在しており、そのヘムは蛋白合成を制御するヘム制御eIF2aキナーゼの活性部位をブロックしている。様々な環境汚染物質によりヘム合成系が阻害される。そのような原因で赤血球中のヘムの濃度が低下すると、ヘムは活性部位から離脱し、その結果、キナーゼ活性が発現し、蛋白合成は停止する。我々は、このヘム結合とヘムによる活性制御機構を検討するために、N末端が欠損した変異体を構築し、その反応機構を詳細に検討した。その結果、(1)N末端を欠損させると6量体が3量体に変化する。(2)N末端を欠損しても活性には影響を及ぼさない。(3)ヘム結合はミオグロビンのようなヘム蛋白よりも著しく弱い。(4)ヘムの合成中間体は活性に影響を及ぼさないが、ヘムの分解物はキナーゼ活性を強く阻害した。ことなどが判明した。以上の結果より、以前から提案されているヘムによるeIF2aキナーゼの阻害の機構を再検討する必要が生じた。ヘムの分解の機能が不全である場合、赤血球中でのグロビンの合成が阻害され、その結果過剰のヘムとヘム分解物が蓄積し、活性酸素などが関わる病態が追加的に発現し病状をさらに悪化させる可能性が示唆された。各種国際会議で発表しているが、印刷物としての発表はまだである。

红细胞中的血红蛋白与血红素和珠蛋白以1:1的比例结合，为了使血红蛋白在红细胞中正常发挥作用，血红素与珠蛋白的比例必须为1:1。球蛋白的合成由血红素浓度控制。也就是说，在正常条件下，存在足够浓度的血红素，并且血红素会阻断血红素调节的 eIF2a 激酶的活性位点，该激酶控制蛋白质合成。血红素合成系统受到各种环境污染物的抑制。当红细胞中的血红素浓度由于这些原因而降低时，血红素离开活性位点，结果，激酶活性表达并且蛋白质合成停止。为了研究血红素结合以及血红素控制活性的机制，我们构建了缺乏 N 末端的突变体并详细检查了反应机制。结果，(1) N 末端的删除将六聚体改变为三聚体。 (2) N端删除不影响活性。 (3) 血红素结合明显弱于肌红蛋白等血红素蛋白。 (4)血红素合成中间体对激酶活性无影响，但血红素降解产物强烈抑制激酶活性。事情很清楚了。基于上述结果，有必要重新审视之前提出的血红素抑制eIF2a激酶的机制。当血红素降解功能受损时，红细胞中的珠蛋白合成受到抑制，导致过量血红素和血红素降解产物的积累，这可能导致与活性氧相关的额外病理状况，进一步加重病情。这可能会使情况变得更糟。尽管它已在各种国际会议上发表过，但尚未印刷出版。