環境汚染物質によるヘム合成とタンパク合成の協奏反応の破壊:ポルフィリン症の機構解明と治療を目指して

环境污染物对血红素合成和蛋白质合成协同反应的破坏：旨在阐明卟啉症的机制和治疗

基本信息

批准号：
04F04110
负责人：
清水透
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

赤血球中のヘモグロビンはヘムとグロビン蛋白質の比が1:1で結合しており、赤血球中でヘモグロビンが正常に機能するためには、ヘム:グロビン比は1:1でなければならない。グロビン蛋白質の合成はヘムの濃度により制御されている。即ち、正常の状態では、ヘムの濃度が充分に存在しており、そのヘムは蛋白合成を制御するヘム制御eIF2aキナーゼの活性部位をブロックしている。様々な環境汚染物質によりヘム合成系が阻害される。そのような原因で赤血球中のヘムの濃度が低下すると、ヘムは活性部位から離脱し、その結果、キナーゼ活性が発現し、蛋白合成は停止する。我々は、このヘム結合とヘムによる活性制御機構を検討するために、N末端が欠損した変異体を構築し、その反応機構を詳細に検討した。その結果、(1)N末端を欠損させると6量体が3量体に変化する。(2)N末端を欠損しても活性には影響を及ぼさない。(3)ヘム結合はミオグロビンのようなヘム蛋白よりも著しく弱い。(4)ヘムの合成中間体は活性に影響を及ぼさないが、ヘムの分解物はキナーゼ活性を強く阻害した。ことなどが判明した。以上の結果より、以前から提案されているヘムによるeIF2aキナーゼの阻害の機構を再検討する必要が生じた。ヘムの分解の機能が不全である場合、赤血球中でのグロビンの合成が阻害され、その結果過剰のヘムとヘム分解物が蓄積し、活性酸素などが関わる病態が追加的に発現し病状をさらに悪化させる可能性が示唆された。各種国際会議で発表しているが、印刷物としての発表はまだである。

红细胞中的血红蛋白与血红素与球蛋白蛋白的1：1结合，使血红蛋白在红细胞中正常起作用，血红素：球蛋白比必须为1：1。球蛋白蛋白的合成受血红素浓度控制。也就是说，在正常状态下，存在足够的血红素浓度，血红素阻止了控制蛋白质合成的血红素调节的EIF2A激酶的活性位点。各种环境污染物抑制血红素合成系统。如果为这样的原因降低红细胞中血红素的浓度，则将血红素从活性部位去除，导致激酶活性表达，并停止蛋白质合成。为了研究血红素结合和活性调节的机制，我们构建了一个具有缺陷的N末端的突变体，并详细检查了其反应机理。结果，（1）删除N末端会导致六聚体转化为三聚体。（2）N末端的缺陷不会影响活动。（3）血红素结合明显弱于血红素蛋白，例如肌红蛋白。（4）血红素合成中间体对活性没有影响，但是血红素降解产物强烈抑制了激酶活性。这已经揭示了。上述结果表明，必须重新检查先前提出的抑制EIF2A激酶的机制。如果血红素降解功能不足，则抑制红细胞中球蛋白的合成，从而导致血红素过量和血红素降解产物积聚，并且可能发生涉及活性氧和其他物质的其他病理，这表明该病情可能会恶化。尽管已在各种国际会议上介绍，但尚未作为印刷事项提出。