大腸癌の発生進展に関わる新世代がん遺伝子の活性化機構:遺伝子診断と分子標的治療の開発を目指して

新一代癌基因参与结直肠癌发生发展的激活机制：瞄准基因诊断和分子靶向治疗的发展

• 批准号: 03F00341
• 负责人: 源 利成
• 金额: $ 0.51万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03F00341/
• 关键词: 大腸癌; がん遺伝子; hdm2; スプライス変異体; p53がん抑制遺伝子; がん病態

近年のがん研究はより広範で多様な分子種を包含し,従来は生命現象の要と考えられていた分子群の一部をも細胞の形質転換やがん化に関わる分子として認識するようになってきた.このような動向に鑑み,本研究はこれら複数の新規がん遺伝子の異常を大腸がん病態との関連から解析し,発がん・進展の分子機構に迫ることを目的とする.本研究ではhdm2 (human homologue of mdm2)とATF2 (activating transcription factor 2)を対象にして,大腸癌におけるこれらの分子異常の関与を3年度にわたって一貫して解析することを計画した.本年度は,腫瘍におけるhdm2スプライス変異体の検出と分子診断と分子標的治療法開発への展開を中心に,研究を開始した.転写因子p53とE3リガーゼ作用を示すMdm2は様々な細胞生命現象において相補的作用を示す分子対である.我々は,培養癌細胞における両分子の生理的相補作用の破綻を明らかにし,細胞がん化の重要な分子機構であることを発表してきた(J Mol Biol 2000;295:1009-21).mdm2のヒト相同体hdm2のがん化に伴う変化として遺伝子増幅や転写亢進とともに様々なスプライス変異体(hdm2-v)が検出され,乳癌や卵巣癌の悪性度に関連すると報告されている.本研究では,腫瘍においてRT-PCRにより全長のhdm2が増幅された69例の大腸癌を対象としてhdm2-vを検出し,p53不活性化やがん病態との関連について検討した.大腸癌で4種類のhdm2-vのいずれかが検出されたものは46例(67%)であった.p53の変異は23例(33%)に検出されたが.hdm2-vの発現とは相関しなかった.hdm2-vの発現は病期の進行と有意な相関を示し(p=0.05),とくにp53変異を認めない症例ではDukes' C病期と相関を示した(p=0.015)ことから,hdm2-vが癌の悪性度を高める機構はp53不活化とは別の分子機構によることが推察された.hdm2-vのうち最も高頻度に検出されたものは既報のhdm2-vCに相当するものであり,単独で大腸癌病期の進行と相関した.大腸癌細胞株HT29に検出された1012bp(hdm2-vCに相当)の変異体構造は新規の塩基配列であった.今後大腸癌特異的なhdm2-vの構造や機能を明らかにすることにより,hdm2-vを標的にしたがん悪性度診断や分子標的治療に関する基礎研究に展開できるものと期待される.

近年来的癌症研究涵盖了更广泛的不同分子种类，鉴于这些趋势，一些以前被认为是生命现象关键的分子群已被认为是参与细胞转化和癌变的分子。本研究的目的是分析这些多个新癌基因的异常与结直肠癌病理的关系，并探讨其癌变和进展的分子机制。 mdm2) 和 ATF2（激活转录因子） 2），我们计划在三年内持续分析这些分子异常与结直肠癌的关系。今年，我们将重点关注肿瘤中hdm2剪接变异的检测、分子诊断和分子靶向治疗的开发研究。始于专注于发展具有E3连接酶活性的转录因子p53和Mdm2是一对在各种细胞生命现象中表现出互补作用的分子，已表明这是一种重要的分子机制。分子生物学2000;295:1009-21)。已检测到各种剪接变体 (hdm2-v) 以及基因扩增和转录增强，这些变化与 hdm2（mdm2 的人类同源物）癌变相关。据报道，hdm2-v与乳腺癌和卵巢癌的恶性相关。我们研究了 p53 失活与癌症病理学之间的关系，在 46 例（67%）的结直肠癌中检测到了 23 例（33%）的 P53 突变。 hdm2-v 表达与疾病阶段进展显着相关 (p=0.05)，特别是在没有 p53 突变的情况下。由于它显示出与C期相关（p=0.015），因此推测hdm2-v增加癌症恶性程度的机制是由于与p53失活不同的分子机制所致。经常检测到的hdm2-vC对应于p53失活。先前报道的 hdm2-vC 与结直肠癌分期的进展独立相关。在HT29细胞系中检测到的1012bp（对应hdm2-vC）的突变结构是一个新的碱基序列，预计该研究将有助于癌症恶性肿瘤诊断和针对V的分子靶向治疗的基础研究。