Exploration of the molecular pathways interconnecting malignant phenotypes in therapy-resistant pancreatic cancer toward development of new strategy against therapy resistance

探索治疗耐药性胰腺癌恶性表型相互关联的分子途径，以开发针对治疗耐药性的新策略

• 批准号: 22H03144
• 负责人: 源 利成
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03144/
• 关键词: 膵がん; 治療獲得耐性; 腫瘍浸潤; がん幹細胞性; 糖代謝改変; がん幹細胞形質

腫瘍浸潤、がん幹細胞性と糖代謝改変（Warburg効果）はがん治療耐性獲得の主要因であるが、これまでは個別の悪性形質として研究されてきた。本研究は抗がん剤耐性を獲得した膵がん細胞とマウス同所移植腫瘍を対象に、これらの悪性形質に共通して作用する細胞のしくみ（分子経路）を究明する。これにより、膵がん治療が直面している抗がん剤耐性獲得という難題を解明し、その効果的な治療法開発の基盤となる知見を得ることを目的とする。ゲムシタビン（GEM）感受性膵がん細胞（親株）から段階的強度のGEM耐性を獲得させてクローン化した耐性細胞株と親株の生物学的特性を比較解析した。その結果、GEM耐性を獲得した細胞株では(1)遊走性や浸潤性が亢進し、マトリクス破壊に機能する細胞微細構造（葉状仮足、浸潤仮足）の形成が促進された; (2)細胞スフェア形成性とSox-2、CD44、Nanogなどのがん幹細胞マーカー分子の発現が亢進し、がん幹細胞性や抗がん剤耐性をともに誘導することが注目されているsignal transducer and activator of transcription（STAT）3が活性化していた; (3)酸化的リン酸化（TCA）回路から解糖系への糖代謝改変を示す中間代謝産物と代謝酵素の変化が観察された。以上の結果より、膵がん細胞のGEM耐性獲得に伴い浸潤、がん幹細胞形質と解糖系代謝が亢進し、連関することを明らかにした。

肿瘤侵袭、癌症干性和葡萄糖代谢改变（瓦尔堡效应）是获得癌症治疗耐药性的主要因素，但迄今为止，它们一直被作为个体恶性特征进行研究。这项研究将重点关注对抗癌药物和原位移植肿瘤产生耐药性的胰腺癌细胞，并将研究通常作用于这些恶性特征的细胞机制（分子途径）。本研究的目的是阐明胰腺癌治疗面临的难题，即抗癌药物耐药性的获得，并获得知识作为开发有效治疗的基础。我们从吉西他滨 (GEM) 敏感的胰腺癌细胞（亲本系）中获得了分级的 GEM 耐药性，并比较了克隆的耐药细胞系和亲本系的生物学特性。结果，在获得GEM抗性的细胞系中，（1）迁移性和侵袭性增强，并且促进了在基质破坏中起作用的细胞精细结构（板状伪足和侵袭伪足）的形成；（2）信号转导器和信号转导器。其通过增加细胞球形成和癌症干细胞标志分子（如 Sox-2、CD44 和 Nanog）的表达，以及诱导癌症干性和抗癌药物耐药性而引起人们的关注。转录激活子（STAT）3被激活；（3）观察到中间代谢物和代谢酶的变化，表明糖代谢从氧化磷酸化（TCA）循环转向糖酵解。上述结果表明，随着胰腺癌细胞获得GEM抵抗性、侵袭性、癌症干细胞特征和糖酵解代谢，它们被增强并相关联。

项目成果

ヒトテロメラーゼ逆転写酵素のスレオニン249 のリン酸化は予後不良な高悪性度腫瘍の新規マーカーである

人端粒酶逆转录酶苏氨酸 249 的磷酸化是预后不良的高级别肿瘤的新标志物。

• 发表时间: 2022
• 作者: Masahiro Uehara;Takahiro Domoto;Satoshi Takenaka;Dilireba Bolidong;Osamu Takeuchi;Tomoharu Miyashita;Toshinari Minamoto;上原将大，堂本貴寛，ディリラバ ボリドン，宮下知治，源 利成;堂本貴寛，竹中 哲，上原将大，古川龍彦，宮下知治，源 利成;佐藤拓輝，酒井克也，今村 龍，源 利成，松本邦夫;松田陽子，山下太郎，葉 娟娟，山川けいこ，向井裕理，源 利成，加藤幸成，増富健吉，水津 太
• 通讯作者: 松田陽子，山下太郎，葉 娟娟，山川けいこ，向井裕理，源 利成，加藤幸成，増富健吉，水津 太

HGF活性の遠隔制御によるがん転移ニッチ形成

通过远程控制 HGF 活性形成癌症转移生态位

• 发表时间: 2022
• 作者: Masahiro Uehara;Takahiro Domoto;Satoshi Takenaka;Dilireba Bolidong;Osamu Takeuchi;Tomoharu Miyashita;Toshinari Minamoto;上原将大，堂本貴寛，ディリラバ ボリドン，宮下知治，源 利成;堂本貴寛，竹中 哲，上原将大，古川龍彦，宮下知治，源 利成;佐藤拓輝，酒井克也，今村 龍，源 利成，松本邦夫
• 通讯作者: 佐藤拓輝，酒井克也，今村 龍，源 利成，松本邦夫

バレット食道から発癌過程での微小環境の変化とGSK3β阻害による抑制効果

Barrett食管癌变过程中微环境的变化及GSK3β抑制的抑制作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 上原将大，堂本貴寛，堀家慎一，Francis Giles;Ludimila Cavalcante，高橋智聡，源 利成;堂本貴寛，上原将大，宮下知治，源 利成;橋本明史，宮下知治，島崎猛夫，源 利成，高村博之
• 通讯作者: 橋本明史，宮下知治，島崎猛夫，源 利成，高村博之

膵がんの抗がん剤獲得耐性に対する臨床開発GSK3β阻害剤と承認済CDK4/6阻害剤の効果

临床开发的GSK3β抑制剂和已批准的CDK4/6抑制剂对胰腺癌抗癌药物获得性耐药的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 上原将大，堂本貴寛，堀家慎一，Francis Giles;Ludimila Cavalcante，高橋智聡，源 利成
• 通讯作者: Ludimila Cavalcante，高橋智聡，源 利成

GSK3β interconnects tumor invasion and stemness in pancreatic cancer acquiring resistance to gemcitabine

GSK3β 将胰腺癌的肿瘤侵袭和干性联系起来，获得吉西他滨耐药性

• 发表时间: 2022
• 作者: Takahiro Domoto;Masahiro Uehara;Osamu Takeuchi;Tomoharu Miyashita;Toshinari Minamoto
• 通讯作者: Toshinari Minamoto