GSK3βのがん促進機能の分子機構解明とその阻害に基づく消化器がん治療法の開発

阐明GSK3β促癌功能的分子机制并开发基于其抑制的胃肠道肿瘤治疗

• 批准号: 20015018
• 负责人: 源 利成
• 金额: $ 6.78万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20015018/
• 关键词: GSK3β; 分子標的; 消化器がん

我々は,glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)ががん細胞の生存・増殖を維持・推進するという,本酵素に関する従来の理論や知見から予測されていなかった「がん促進機能」を発見した.本研究では,消化器がんを中心にGSK3βの病的作用や本酵素阻害に基づく制がん効果の実証,その分子細胞メカニズムの解明とともに,本酵素の高精度活性検出系を考案・開発する.これによりGSK3β阻害の制がん理論を確立し,そのメカニズムに基づく新しいがん治療法や分子標的薬剤の開発,ならびに本研究から派生する新規がん分子標的の探索に寄与する知的・技術的基盤を創出する.本課題を通じて,GSK3βが媒介する未知のがん化シグナルの解明とがん医療に貢献することを目指す.1. ヒトがんでのGSK3βおよび関連分子の発現解析大腸がんと胃がん組織では,それぞれの正常粘膜に比べてGSK3βの発現と第216チロシン残基リン酸化(活性化型)が増強し,第9セリン残基リン酸化(不活性化型)は低下していた.これらの変化はほとんどの症例で観察され,臨床病理学的特性との相関はなかった.大腸がんや膵がん細胞に対するGSK3β阻害のがん抑制効果の分子メカニズムは細胞周期やがん抑制分子経路の制御によるものであることを明らかにした.2. GSK3βにより制御される遺伝子発現プロファイルのcDNAマイクロアレイ解析GSK3βの活性阻害により,大腸がん細胞SW480ではJNK (c-Jun NH_2-ternimal kinase)関連分子経路が,また,膵がん細胞PANC-1ではp53とc-Myc関連分子経路が変動することを見出し,現在,その検証を行っている.3. GSK3β阻害にともなうがん細胞の遊走,浸潤や形態変化の解析強度の浸潤を特徴とする膵がん細胞のGSK3β活性阻害により,細胞遊走と浸潤が抑制された.これにともなって,上皮-間葉移行や葉状仮足などの浸潤を促進する細胞の形態変化や関連分子(Rac-1など)の局在と機能が抑制された.4. 難治性消化器がん治療への応用のための基礎実験治療抵抗性を示す膵がん細胞PANC-1のマウス移植腫瘍に対して,小分子GSK3β阻害剤は増殖抑制効果を示し,抗がん剤(ゲムシタビン)の抗腫瘍効果を増強した.

我们使用糖原合成酶激酶 3β我们发现GSK3β（GSK3β）维持并促进癌细胞的存活和增殖，这是一种“促癌功能”，这是传统理论和知识无法预测的，除了证明了GSK3β和GSK3β的病理作用。基于抑制该酶的抗癌作用，并阐明其分子和细胞机制，我们设计并开发了该酶的高精度活性检测系统。通过此，我们将建立GSK3β抑制的抗癌理论，开发基于该机制的新的癌症治疗方法和分子靶向药物，并开发有助于从该研究中寻找新的癌症分子靶点的知识产权。 ・创建技术通过该项目，我们旨在阐明GSK3β介导的未知致癌信号，为癌症治疗做出贡献。1．人类癌症中GSK3β及相关分子的表达分析在结直肠癌和胃癌组织中，GSK3β表达和第216位酪氨酸残基磷酸化（激活形式）增强，第9组丝氨酸残基磷酸化（失活形式）减少。这些变化在大多数情况下都观察到，并且与临床病理特征没有相关性。GSK3β抑制对结直肠癌和胰腺癌细胞的肿瘤抑制作用的分子机制与细胞周期和癌症抑制有关。是由于分子途径的控制。 2． GSK3β 调节的基因表达谱的 cDNA 微阵列分析抑制 GSK3β 活性可抑制结肠癌细胞 SW480 和胰腺癌细胞 PANC-1 中的 JNK（c-Jun NH_2-末端激酶）相关分子通路。和c-Myc相关的分子通路存在波动，目前正在验证这一点。 3．与 GSK3β 抑制相关的癌细胞迁移、侵袭和形态变化分析 抑制胰腺癌细胞中的 GSK3β 活性，其特点是强烈侵袭，抑制细胞迁移和侵袭，促进侵袭的细胞形态变化，如叶迁移和片状伪足。 ，相关分子（如Rac-1）的定位和功能受到抑制。4．应用于治疗顽固性胃肠癌的基础实验小分子GSK3β抑制剂对表现出治疗耐药性的小鼠移植性胰腺癌细胞PANC-1具有生长抑制作用，被认为具有抗癌作用。吉西他滨）得到增强。

项目成果

Gemcitabine changes the gene expression in human pancreatic cancer cells : search for new therapeutic molecular targets

吉西他滨改变人胰腺癌细胞的基因表达：寻找新的治疗分子靶点

• 发表时间: 2009
• 期刊: Basic, Clinical and Surgical Pancreatology, Proceedings of the NATO Advanced Research Workshop on Pancreatology : from Bench to Bedside (印刷中)(掲載確定)
• 作者: Motoo Y;et.al;Minamoto T
• 通讯作者: Minamoto T

The CpG islamd methylator phenotype as a predictor of response to 5FU-based chemotherapy in colon cancer.

CpG islamd 甲基化表型作为结肠癌基于 5FU 的化疗反应的预测因子。

• 发表时间: 2009
• 作者: Iacopetta B;Kawakami K.
• 通讯作者: Kawakami K.

Glycogen synthase kinase(GSK)-3β inhibition for cancer treatment.

糖原合酶激酶 (GSK)-3β 抑制用于癌症治疗。

• 发表时间: 2009
• 作者: Minamoto T;Kawakami K
• 通讯作者: Kawakami K

GSK3β阻害によるp53とRb経路を介した神経膠芽腫細胞の抗がん剤および放射線感受性の修飾

GSK3β抑制通过p53和Rb途径修饰抗癌药物和胶质母细胞瘤细胞的放射敏感性

• 发表时间: 2008
• 作者: 宮下勝吉;麦威;ほか
• 通讯作者: ほか

GSK3β阻害剤と塩酸ゲムシタビンの併用による膵癌の新規治療戦略と分子基盤.

GSK3β抑制剂和盐酸吉西他滨联合治疗胰腺癌的新治疗策略和分子基础。

• 发表时间: 2009
• 作者: 島崎猛夫;川上和之;源利成;ほか
• 通讯作者: ほか