麻疹ウイルス感受性遺伝子組み換えマウスの作出

培育易感染麻疹病毒的转基因小鼠

基本信息

批准号：
14780623
负责人：
遠藤泰之
金额：
$ 2.37万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14780623/
关键词：
麻疹ウイルストランスジェニックマウスレセプター

项目摘要

麻疹ウイルス(MV)は感染後、急性期に呼吸器症状、発疹、免疫不全症などを誘発し、さらに重篤な中枢神経疾患を引き起こす。これまでMVの遺伝子解析や細胞内での動態等、in vitroでの研究は数多く報告されているが、持続感染機構、免疫抑制機構、神経病原性等、個体レベルの病態誘発機構はほとんど明らかにされていない。近年、補体制御蛋白であるCD46がMVのレセプターである可能性が示されたが、このCD46は現在世界各地で問題となのている野外株のレセプターではないことが明らかとなっている。また、MVの第2のレセプターとしてSLAMも発見された。ヒトCD46を発現するトランスジェニックマウス(Tgマウス)は既に作出されているが、理想的な動物モデル系とは言い難い。一方、ヒトSLAMを発現するTgマウスの作出は、すべてMVに感受性が高く、病態を反映する優れた動物モデル系となる可能性が高い。そこで本研究ではヒトSLAMを導入したTgマウスを作出し、MV感染症の動物モデル系を確立することにより、動物体内でのウイルス増殖と発病機構を解明すること、また第3のMVレセプターを同定しこれについてもTgマウスを作出し、麻疹自然発症病態を再現する優れたMV感染モデルマウス系を開発することを目的とした。昨年度までに我々はin vitroレベルでMV非感受性細胞にヒトSLAMを発現させることにより、MV感受性となることを確認し、さらに同じモービリウイルスに属する牛疫ウイルス、イヌジステンパーウイルスも感受性になる成績を得た。これらの結果からSLAMはMVを含むモービリウイルスのレセプターのひとつであることを明らかにした。今年度はヒトSLAM発現Tgマウスの作出に関し、ヒトSLAM cDNAを含むトランスジーンの構築を終え、実際にマウスに遺伝子を導入した。

麻疹病毒（MV）在感染后的急性期会引起呼吸道症状、皮疹和免疫缺陷，并进一步引起严重的中枢神经系统疾病。迄今为止已经报道了许多体外研究，包括MV的遗传分析和细胞内动力学，但个体水平的发病机制，例如持续感染机制、免疫抑制机制和神经致病性，很大程度上还不清楚。近年来，已经表明补体调节蛋白CD46可能是MV的受体，但很明显CD46并不是目前在世界范围内造成问题的野外菌株的受体。 SLAM 也被发现是 MV 的第二个受体。尽管表达人类CD46的转基因小鼠（Tg小鼠）已经被创建，但它们距离理想的动物模型系统还很远。另一方面，所有表达人类SLAM的Tg小鼠都对MV高度敏感，并且很可能作为反映疾病状态的优秀动物模型系统。因此，在本研究中，我们创建了转染人SLAM的Tg小鼠，并建立了MV感染的动物模型系统，以阐明病毒在动物体内的复制和发病机制，并鉴定出第三种MV受体。小鼠并开发了一种优秀的 MV 感染模型小鼠系统，可以重现麻疹的自然病理学。去年，我们通过在体外水平在MV不敏感细胞中表达人类SLAM，证实它们对MV敏感，并且我们还表明，同属运动病毒的牛瘟病毒和犬瘟热病毒也对MV敏感。知道了。这些结果表明SLAM是包括MV在内的运动病毒的受体之一。今年，我们完成了含有人类 SLAM cDNA 的转基因构建，并将该基因引入小鼠体内，创造了表达人类 SLAM 的 Tg 小鼠。