造血系転写調節因子GATA-1、PU.1によるマスト細胞分化・成熟機構

造血转录调节因子GATA-1和PU.1影响肥大细胞分化和成熟机制

• 批准号: 14760086
• 负责人: 西山 千春
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14760086/
• 关键词: GATA-1; PU.1; transcription factor; mast cells; monocyte; gene regulation; SNPs; allergy; Fc・RI; hematopoiesis

アレルギー反応の制御を目的にマスト細胞特異的な高親和性IgE受容体(FcεRI)の発現制御機構を解析してきた結果、FcεRIの特異的かつ必須の分子α鎖がGATA-1とPU.1という従来相互に阻害作用を示すと考えられていた転写調節因子により細胞特異的に転写活性化されることを発見した(J.I.168:4546,2002)。このことは基礎的研究の視点から興味深いのみならず、これらの相互作用点が副作用の少ない坑アレルギー剤開発に結びつく可能性を示す。さらにGATA-1の発現量が低下しているGATA-1遺伝子変異マウス由来マスト細胞の解析を行い、FcεRIα、β鎖の転写及び細胞上の受容体発現量が低下することを確認した。一方、PU.1をマウス骨髄由来培養細胞に過剰発現させることにより、マスト細胞と単球系細胞の分岐決定にPU.1発現量が関わっている可能性を発見した(BBRC,313:516,2004;FEBS Lett.561:63,2004)。これらのことから、GATA-1とPU.1はマスト細胞に適当なレベルで共に存在することにより細胞特異的な協調作用を発揮するものと考えられた。加えて、IL-4誘導性のα鎖プロモーターがヒト遺伝子のみ上流に存在していることを発見した(J.I.170:3732,2003)。一方β鎖について、マウスではGATA-1が、ヒトではOct-1とMZF-1が発現に関わる転写調節因子であることを確認してた(J.I.170:334,2003; I.I.15:549,2003; J.I.171:2478,2003)。また、α、β鎖プロモーター中SNPsが転写調節因子の結合能ひいては転写活性に影響を及ぼし、アレルギー疾患発症頻度と有意に相関することを発見し、オーダーメード医療実現に向けて重要な情報と考えている(J.I.171:1927,2003;投稿中)。

通过分析肥大细胞特异性高亲和力 IgE 受体（FcεRI）以控制过敏反应为目的的表达控制机制，我们发现 FcεRI 的特定且必需的分子 α 链称为 GATA-1 和 PU .1. 我们发现转录调控因子以细胞特异性方式激活，此前人们认为转录调控因子表现出相互抑制作用（J.I.168:4546, 2002）。这不仅从基础研究的角度来看很有趣，而且还表明这些相互作用点有可能导致开发副作用更少的抗过敏药物。此外，我们分析了来自GATA-1基因突变小鼠的肥大细胞，其GATA-1表达水平降低，并证实FcεRIα和β链的转录以及细胞上受体的表达水平降低。另一方面，通过在小鼠骨髓来源的培养细胞中过表达PU.1，我们发现PU.1的表达水平可能参与决定肥大细胞和单核细胞的分支(BBRC, 313:516, 2004 ；FEBS Lett.561:63,2004）。这些结果表明，当 GATA-1 和 PU.1 在肥大细胞中以适当的水平同时存在时，它们会发挥细胞特异性的协同效应。此外，我们发现IL-4诱导型α链启动子仅存在于人类基因的上游（J.I.170:3732, 2003）。另一方面，对于β链，已确认小鼠的GATA-1、人的Oct-1、MZF-1是参与表达的转录调节子(J.I.170：334，2003；I.I.15：549，2003；I.I.15：549，2003)。 J.I.171：2478，2003）。此外，我们发现α和β链启动子中的SNP影响转录调控因子的结合能力，从而影响转录活性，并且与过敏性疾病的发病频率显着相关。我们相信这对于实现个性化治疗是重要的信息。医学（J.I.171：1927，2003；目前正在提交）。

项目成果

Chiharu Nishiyama: "Molecular cloning of rat transcription factor YY1."Biosci.Biotechnol.Biochem.. 67. 654-658 (2003)

Chiharu Nishiyama：“大鼠转录因子 YY1 的分子克隆。”Biosci.Biotechnol.Biochem.. 67. 654-658 (2003)

Kyoko Takahashi, Chiharu Nishiyama, et al.: "Regulation of the human high affinity IgE receptor (β-chain gene expression via an intronic element"The Journal of Immunology. 171. 2478-2484 (2003)

Kyoko Takahashi、Chiharu Nishiyama 等人：“人类高亲和力 IgE 受体的调节（通过内含子元件进行 β 链基因表达”）《免疫学杂志》171. 2478-2484 (2003)。

西山 千春: "感染・炎症・免疫(「新しく発見されたアレルギー遺伝子」)33巻4号"医薬の門社. 82(64-67) (2003)

Chiharu Nishiyama：“感染、炎症和免疫（“新发现的过敏基因”）第 33 卷，第 4 期”Iyaku no Monsha。 82（64-67）（2003）

Chiharu Nishiyama et al.: "Regulation of human FcεRI α-chain gene expression by multiple transcription factors"The Journal of Immunology. 168. 4546-4552 (2002)

Chiharu Nishiyama 等：“多种转录因子对人 FcεRI α-链基因表达的调节”免疫学杂志 168. 4546-4552 (2002)。

Masanari Hasegawa, Chiharu Nishiyama, et al.: "Regulation of the human FcεRI α-chain distal promoter"The Journal of Immunology. 170. 3732-3738 (2003)

Masanari Hasekawa、Chiharu Nishiyama 等人：“人 FcεRI α 链远端启动子的调节”《免疫学杂志》170. 3732-3738 (2003)。