アレルギー疾患関連遺伝子発現及び細胞機能の調節によるアレルギー応答制御

通过调节过敏性疾病相关基因表达和细胞功能来控制过敏反应

• 批准号: 21591287
• 负责人: 西山 千春
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21591287/
• 关键词: アレルギー; 転写調節因子; マスト細胞・好塩基球; 樹状細胞; PU.1; GATA1; 高親和性IgE受容体; 遺伝子多型(SNP); GATA-1; 遺伝子多型(SNPs); マスト細胞

アレルギー・自己免疫疾患の治療、予防を最終目標に、免疫担当細胞の遺伝子発現や機能を制御する転写調節因子の働きを解析してきている。特に、I型アレルギー反応の制御を目指し、マスト細胞・好塩基球におけるIgE受容体構成分子の発現制御機構解析や、マスト細胞系列と樹状細胞系列の分岐を決定する分子として見出したPU.1の機能解析を進めている。本年度は、マスト細胞特異的分子c-kitの発現制御機構解析によりGATA2がSp1を介してプロモーターを転写活性化する機構があることや、エピジェネティック遺伝子発現制御の研究からHDAC阻害剤がマスト細胞のアレルギー反応を抑制しながら感染に対する防御反応をむしろ亢進する作用を持つことなどを見出し、報告してきた。ごく最近では、Notchシグナルに応答してマスト細胞が、従来樹状細胞などの特定の抗原提示細胞に限られると考えられていたMHC class II発現を引き起こすこと、及びその分子機構について明らかにした。PU.1については、樹状細胞の機能や遺伝子発現調節に関わる分子機構を詳細に解析し、少なくとも抗原提示能の調節に重要な共刺激分子群CD80・CD86の発現に必須であり、樹状細胞の機能制御を介して、自己免疫疾患治療応用に展開できる可能性を見出した。また、遺伝子多型と疾患の相関については、IgE受容体α鎖遺伝子プロモーター領域の多型がアトピー性皮膚炎や炎症性腸疾患と関連すること、TLR2プロモーター多型がアレルギー疾患と相関すること、などを日本人と欧州の異なる民族を母集団とした統計学的解析と分子生物学的解析を行い報告した。

为了治疗和预防过敏和自身免疫性疾病的最终目标，我们一直在分析控制基因表达和免疫细胞功能的转录调控因子的功能。特别是，以控制I型过敏反应为目的，我们分析了肥大细胞和嗜碱性粒细胞中IgE受体组成分子的表达控制机制，发现PU.1是决定肥大细胞谱系和树突状细胞谱系分支的分子我们正在进行功能分析。今年，对肥大细胞特异性分子c-kit表达调控机制的分析揭示了GATA2通过Sp1转录激活启动子的机制，而表观遗传基因表达调控研究揭示了HDAC抑制剂对肥大细胞有效我们发现并报告，在抑制过敏反应的同时，它实际上增强了针对感染的防御反应。最近，我们揭示了肥大细胞响应Notch信号诱导MHC II类表达，此前认为这种信号仅限于树突状细胞等特定抗原呈递细胞，以及其背后的分子机制。关于PU.1，我们详细分析了树突状细胞功能和基因表达调控所涉及的分子机制，发现PU.1对于共刺激分子CD80和CD86的表达至关重要，而共刺激分子CD80和CD86对于调节抗原呈递能力很重要，并且我们发现了通过控制细胞功能来治疗自身免疫性疾病的潜力。关于遗传多态性与疾病之间的相关性，IgE受体α链基因启动子区的多态性与特应性皮炎和炎症性肠病相关，TLR2启动子多态性与过敏性疾病相关，我们使用日本和欧洲进行了统计和分子生物学分析。族裔群体作为人口。

项目成果

FCER1A genetic variability and serum IgE levels

• DOI: 10.1111/j.1398-9995.2009.02090.x
• 发表时间: 2009-09-01
• 期刊: ALLERGY
• 影响因子: 12.4
• 作者: Potaczek, D. P.;Okumura, K.;Nishiyama, C.
• 通讯作者: Nishiyama, C.

マスト細胞の成熟及び抗原提示能獲得へのNotch受容体の寄与

Notch受体对肥大细胞成熟和获得抗原呈递能力的贡献

• 发表时间: 2010
• 作者: Yoshinori Nagai;Shoichiro Ohta;Kensuke Miyake;Kiyoshi Takatsu;中野信浩
• 通讯作者: 中野信浩

小児アレルギー疾患の末梢血好塩基球および樹状細胞における高親和性IgE受容体(FcεRI)発現の検討

儿科过敏性疾病外周血嗜碱性粒细胞和树突状细胞高亲和力IgE受体（FcεRI）表达的检测

• 发表时间: 2010
• 作者: Watanab A;Tokue Y;et al;嶋田紘也;鈴木竜洋
• 通讯作者: 鈴木竜洋

Notch signaling confers antigen-presenting cell functions on mast cells

• DOI: 10.1016/j.jaci.2008.10.040
• 发表时间: 2009-01-01
• 期刊: JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY
• 影响因子: 14.2
• 作者: Nakano, Nobuhiro;Nishiyama, Chiharu;Okumura, Ko
• 通讯作者: Okumura, Ko

Tissue factor-1208D>I polymorphism is associated with D-dimer levels in patients with inflammatory bowel disease

组织因子-1208D>I 多态性与炎症性肠病患者的 D-二聚体水平相关

• 发表时间: 2010
• 期刊: Inflamm.Bowel Dis.
• 作者: Daniel Potaczek;et al.
• 通讯作者: et al.