Trc8遺伝子(基底細胞腫原因遺伝子Patchedの類縁体)の変異と細胞癌化機構

Trc8基因（基底细胞致瘤基因Patched的类似物）突变与细胞癌变机制

• 批准号: 13770457
• 负责人: 武居 公子
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: University of the Ryukyus
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770457/
• 关键词: 皮膚基底細胞腫; TRC8遺伝子; シグナル伝達; Trc8遺伝子; 癌抑制遺伝子; Yeast Two-Hybrid法

形態形成に関与する癌抑制遺伝子patchedは細胞膜受容体PTCをコードし,皮膚基底細胞癌(BCC)で変異が認められる。また,BCCではPTCの下流シグナル伝達分子の遺伝子変異も認められる。本研究で解析したTrc8遺伝子は,家族性腎細胞癌で不活化が報告されており,癌抑制遺伝子と考えられる。Trc8遺伝子はPTCに類似した膜蛋白質TRC8をコードすることから,Trc8遺伝子及びその下流シグナル伝達分子はBCCにも関与する可能性がある。そこで,TRC8の下流シグナル伝達経路を明らかにするため,TRC8と結合する分子をTwo-Hybrid法により検索し,MSP58,COP9シグナロソームのサブユニット4,及びFHAドメインを持つ新規分子のcDNA断片を得た。MSP58については,悪性腫瘍細胞で強く発現するP120蛋白質と結合すること,v-Jun癌遺伝子によって発現が誘導されること等が報告されている。また,COP9シグナロソームはJunの転写制御活性を修飾すると考えられている。しかし、FHAドメインを有する新規分子の機能は全く不明であったため,RACE法で全長蛋白質をコードするcDNAをクローニングし,この新規分子の機能を解析中である。一方最近,Trc8遺伝子とVHL遺伝子(von Hippel-Lindau病に関与する癌抑制遺子)の相互作用が報告された。即ち,ショウジョウバエにおいてこれらの遺伝子の変異が類似した形態形成異常の表現型を示し,試験管内および培養細胞内でこれらの遺伝子産物が結合(共沈)する。TRC8とVHLの結合はTCR8のRING-H2構造に依存するが,私共が得たVHL以外のTRC8結合分子との結合も同様であり,TCR8のRING-H2構造は細胞癌化に関わるシグナル伝達に重要な役割を果たすと考えられる。

涉及形式形式的癌症抑制遗传编码细胞膜受体PTC，并被皮肤碱基细胞癌（BCC）突变。在BCC中，还识别出PTC下游信号传递分子的遗传突变。据报道，在这项研究中分析的TRC8基因被家庭样肾细胞癌灭活，被认为是癌症抑制基因。由于TRC8基因编码类似于PTC的TRC8，因此TRC8基因及其下游信号传递分子也可能参与BCC。因此，为了阐明TRC8的下游信号传递途径，通过两杂交方法搜索与TRC8结合的分子，以及带有MSP58的新分子片段，COP9 Signalo大约4，以及带有FHA的新分子片段领域。 。据报道，MSP58与在恶性肿瘤细胞中强烈表达的P120蛋白结合，并且该表达是由V-Jun癌基因诱导的。 COP9信号有些被认为可以修改Jun的转移控制活动。但是，由于具有FHA结构域的新分子的功能是完全未知的，因此种族方法克隆了编码整体蛋白质并分析该新分子的功能的cDNA。同时，已经报道了TRC8基因与冯·河马疾病的相互作用。换句话说，这些基因突变显示出类似形式的形成异常的表达，并且这些基因产物在试管和培养细胞中伴有（下沉）。 TRC8和VHL之间的键取决于TCR8的RING-H2结构，但是除了我们获得的VHL以外，与TRC8结合分子的键相同，TCR8的RING-H2结构是与细胞相关的信号传递癌症。

项目成果

Uezato, H., et al.: "Detection of species of the subgenus Leishmania parasites using polymerase chain reaction and southern blotting"J.Dermatol.. 28(9). 475-480 (2001)

Uezato, H. 等人：“使用聚合酶链式反应和 Southern blotting 检测利什曼原虫亚属寄生虫的物种”J.Dermatol.. 28(9)。

Yanaihara, N., et al.: "Physical and transcriptional map of a 311-kb segment of chromosome 18q21, a candidate lung tumor suppressor locus"Genomics. 72(2). 169-179 (2001)

Yanaihara, N. 等人：“染色体 18q21 的 311 kb 片段的物理和转录图谱，候选肺肿瘤抑制基因座”基因组学。

新垣肇 他: "PCR法により確定診断できた原発性皮膚クリプトコックス症の1例"日皮会誌. 113・1. 55-61 (2003)

Hajime Aragaki 等：“通过 PCR 法确认的原发性皮肤隐球菌病一例”日本皮肤病学会杂志 113, 1. 55-61 (2003)。

武居公子 他: "外陰部に生じた基底細胞癌の1例"西日本皮膚科. (in press). (2003)

Kimiko Takei 等人：“外阴基底细胞癌的病例”，西日本皮肤病学（2003 年出版）。

上里博 他: "マダニ刺症の1例"西日本皮膚科. 64・6. 726-731 (2002)

Hiroshi Kamisato 等：“蜱虫叮咬案例” 西日本皮肤科 64・6（2002）。