染色体バンド境界がハイリスク・ハイリターン領域である可能性の検証

验证染色体带边界是高风险/高回报区域的可能性

基本信息

批准号：
13874101
负责人：
池村淑道
金额：
--
依托单位：
National Institute of Genetics
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

高等脊椎動物の複製は、200kb程度のレプリコンの単位で起き、数個から数十個のレプリコンがクラスターとして同調的に複製を開始する。このクラスターがバンド領域に対応しており、S期前半と後半のバンド間での複製時期の差は、複製開始時期の差を反映している。ヒト21番染色体長腕(35Mb)および11番長腕(80Mb)の全域を対象に、約450箇所のSTS部位の複製時期を塩基配列レベルで測定し、詳細な複製時期地図を作成した。11qおよび21qの解析から、GC含量の区分境界と複製時期の転換部位との間に密接な関係が存在しており、バンド境界の分子レベルでの要件をみたすことが判明した。複製時期の転換領域およびその周辺領域は、SNPの高頻度領域とも関係していた。S期前半から後半への複製時期の転換部位には腫瘍関連遺伝子や、家族性アルツハイマー病と関係したAPPや家族性ALSの原因遺伝子のSOD1、てんかん症と関係したGRIK1などの脳神経疾患遺伝子類が存在していた。11qおよび21qについて、マウスゲノムと比較し、染色体レベルで相同性の切り替わる部位を特定したところ、これらの部位は複製時期の転換領域またはその近傍に集中していた。複製時期の転換機構はヒトの疾患およびゲノム進化の分子機構と密接に関連しており、ゲノムに多様性をもたらす原因のひとつであると推定した。個体レベルで疾患を引き起こす可能性がある点ではハイリスク領域である。一方、進化的な視点に立てば、遺伝子コピーを増大させ、突然変異を起こし機能上の多様性の獲得を可能にすると考えられ、ハイリターン領域であるとのモデルを発表した(Human Molecular Genetics,11,13-21,2002)。また、我々のこのモデルはScience,294,2282(2001)にも紹介された。

高等脊椎动物的复制发生在大约200 kb的复制子单元中，几个到几十个复制子作为一个簇同步开始复制。该簇对应于带区，S期前半段和后半段带区复制时间的差异反映了复制起始时间的差异。我们在核苷酸序列水平上测量了人类 21 号染色体整个长臂 (35 Mb) 和 11 号染色体长臂 (80 Mb) 的大约 450 个 STS 位点的复制时序，并创建了详细的复制时序图。对11q和21q的分析表明，GC含量的划分边界与复制时序的转换位点之间存在密切的关系，满足分子水平上带边界的要求。复制期过渡区及其周围区域也与高SNP频率区域相关。在复制周期从S期前半段到后半段变化的部位，存在着肿瘤相关基因和脑神经疾病基因，如与家族性阿尔茨海默病相关的APP、家族性ALS的致病基因SOD1、还有与癫痫有关的GRIK1。当将 11q 和 21q 与小鼠基因组进行比较并识别染色体水平上同源性切换的区域时，发现这些区域集中在复制时间转换区域中或附近。我们假设复制时序切换机制与人类疾病和基因组进化的分子机制密切相关，是基因组多样性的原因之一。这是一个高风险领域，因为它可能导致个体疾病。另一方面，从进化的角度来看，人们认为它增加了基因拷贝，引起突变，使得获得功能多样性成为可能，并公布了一个高回报区域的模型（Human Molecular Genetics，11,13） -21,2002）。我们的模型也在 Science, 294, 2282 (2001) 中被介绍。