チューブリンを分子標的とした新しい抗腫瘍物質の探索と開発

以微管蛋白为分子靶标的新型抗肿瘤物质的研究与开发

基本信息

批准号：
13218004
负责人：
繁森英幸
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

チューブリンに作用を示す化合物は、DNA複製を阻害する多くの抗癌剤が効力を失った癌に対しても有効であると期待されている。これまでに広範囲な天然物を材料として微小管脱重合阻害活性を指標としてスクリーニングを行い、日本産イチイから顕著な活性を示す数種のタキサン化合物を単離してきた。また、タキサン化合物のいくつかに多剤耐性癌細胞に対する克服作用のあることも見い出した。そこで本研究では、天然物材料として、ブラジル産薬用植物および海洋性真菌を取り上げ、これらの生物からチューブリンに対して作用を示す物質の探索を行うとともに癌の多剤耐性克服作用についても検討し、新しい抗腫瘍物質を探索および開発することを目的として研究を行った。以下に本年度の研究成果の概要を報告する。チューブリン重合阻害ならびに微小管脱重合阻害活性を指標として種々の天然物より活性成分の検索を行った。1)ブラジル産薬用植物Renealmia exaltataの種子およびEchinodorus macrophyllusの葉部より、新規ラブダン型ジテルペノイドPacovatinin A〜Cおよび新規センブラン型ジテルペノイドEchinodolide A, Bを単離した。これらのうちのPacovatinin A〜Cには、マウス白血病細胞L1210およびヒト上皮癌細胞KBに対する殺細胞活性が認められた。2)海洋生物より分離した真菌より、新規ペプチドDictyonamide AおよびBを単離した。これらのうちのDictyonamide Aにはcyclin-dependent kinase 4に対する顕著な阻害活性が認められた。

作用于微管蛋白的化合物有望有效对抗癌症，许多抑制 DNA 复制的抗癌药物已经失去了功效。迄今为止，我们以微管解聚抑制活性为指标，筛选了多种天然产物，并从日本红豆杉中分离出了几种表现出显着活性的紫杉烷化合物。我们还发现一些紫杉烷类化合物对多重耐药癌细胞具有克服作用。因此，在本研究中，我们选择巴西药用植物和海洋真菌作为天然材料，从这些生物体中寻找作用于微管蛋白的物质，并研究其对克服癌症多药耐药性的作用，进行研究，旨在探索。并开发新的抗肿瘤物质。以下是今年研究成果的总结。我们以微管蛋白聚合抑制和微管解聚抑制活性为指标，从各种天然产物中寻找活性成分。 1)从巴西药用植物Renealmia exaltata的种子和Echinodorus macrophyllus的叶子中分离出新的Labdan型二萜Pacovatinin A至C和新的semblan型二萜Echinodolide A和B。其中，Pacovatinins A至C被发现对小鼠白血病细胞L1210和人上皮癌细胞KB具有细胞杀伤活性。 2) 新肽双环草酰胺A和B是从海洋生物分离的真菌中分离出来的。其中，Dictyonamide A 对细胞周期蛋白依赖性激酶 4 具有显着的抑制活性。