アポトーシス実行因子カスパーゼ8のがん抑制因子としての機能解析

凋亡执行因子Caspase 8作为肿瘤抑制因子的功能分析

基本信息

批准号：
13216051
负责人：
酒巻和弘
金额：
$ 2.43万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

デスレセプターを介したアポトーシス誘導系によるがん細胞排除の作用機序を明らかにし、細胞死抑制化と細胞のがん化の関連性を示すために、デスレセプターを介したアポトーシス誘導シグナルに必須であるカスパーゼ8について研究を行った。本研究では、カスパーゼ8を欠く細胞株やカスパーゼ8遺伝子を欠損したES細胞から作製したキメラマウスを用い、カスパーゼ8が機能を失った場合に細胞や個体でどのような影響が現れるか調べた。カスパーゼ8遺伝子欠損マウスより樹立した繊維芽細胞株は、Fasだけでなく他のデスレセプターからのアポトーシス誘導に対しても耐性となるが、スタウロスポリンやセラミドの薬剤、UV照射及び培地中の血清の除去によるアポトーシス誘導に対しては感受性を残していることが判った。また、カスパーゼ8遺伝子を欠損したES細胞を用いて作製したキメラマウスは、加齢と伴に種々の組織においてリンパ球系の腫瘍細胞が高頻度で発症することが判明した。これらの結果は、カスパーゼ8を欠いた細胞は免疫細胞等によるデスレセプターを介した細胞障害性活性に対して耐性となることを示唆する。しかしカスパーゼ8欠損細胞は完全な不死化細胞とはいえず、この細胞が癌化するためにはさらに遺伝的変異が必要であると考えられた。キメラマウスを解析した結果は、カスパーゼ8を欠損した細胞が加齢の間に起きた遺伝子変異のために癌化した可能性を示唆する。

为了阐明死亡受体介导的凋亡诱导系统消除癌细胞的作用机制，并揭示细胞死亡抑制与细胞癌变之间的关系，我们对某种caspase-8进行了研究。在本研究中，我们使用缺乏 caspase-8 的细胞系和由缺乏 caspase-8 基因的 ES 细胞产生的嵌合小鼠来研究当 caspase-8 失去功能时对细胞和个体的影响。 Caspase 8基因缺陷小鼠建立的成纤维细胞系不仅能抵抗Fas，还能抵抗其他死亡受体诱导的细胞凋亡，但对星孢素和神经酰胺等药物、紫外线照射和培养基中的血清诱导的细胞凋亡具有抵抗力结果发现，通过去除，细胞仍然对细胞凋亡的诱导敏感。此外，使用缺乏 caspase 8 基因的 ES 细胞创建的嵌合小鼠被发现随着年龄的增长，在各种组织中高频率地产生淋巴肿瘤细胞。这些结果表明，缺乏caspase 8的细胞对免疫细胞等的死亡受体介导的细胞毒活性产生抗性。然而，caspase-8缺陷型细胞并不能说是完全永生化的细胞，人们认为这些细胞需要额外的基因突变才能癌变。对嵌合小鼠的分析表明，缺乏 caspase-8 的细胞可能会因衰老过程中发生的基因突变而癌变。