免疫抑制剤治療における白血球P-糖蛋白質の役割解明と臨床応用

阐明白细胞P-糖蛋白在免疫抑制剂治疗中的作用及临床应用

• 批准号: 12877383
• 负责人: 乾 賢一
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877383/
• 关键词: P-糖蛋白質; 免疫抑制剤; タクロリムス; 白血球; 薬効発現; 臓器移植; 薬物輸送

シクロスポリンやタクロリムス(FK506)は、臓器移植手術後の拒絶反応抑制薬として繁用されているが、これら免疫抑制剤の薬効発現に着目した薬物使用指針に関する情報はほとんどない。本研究では、これら免疫抑制剤の標的臓器への分布、すなわち末梢白血球への移行性を定量的に予測し、臓器移植患者個々に至適な投与設計を提供しうる新規薬物治療支援システムの開発を目指した。先ず、末梢白血球に発現するP-糖蛋白質発現量の数値定量化を試みた。無作為に抽出した19例の生体肝移植レシピエント患者について、術後のタクロリムス血中濃度測定用に採取された血液検体の余剰分を用いて末梢白血球由来のtotal RNAの抽出とP-糖蛋白質をコードするMDR1 mRNA発現量の定量を行った。その結果、白血球のP-糖蛋白質の発現量は個体間で大きく異なること、個体内でも大きく変動しうることが明らかとなった。次に、それぞれの患者におけるタクロリムスの維持血中濃度と白血球P-糖蛋白質の発現量との比較解析を行ったところ、白血球P-糖蛋白質の発現量が高い患者ではタクロリムスの維持血中濃度が高い傾向が認められた。現在、症例数を増やして白血球に発現するP-糖蛋白質の発現量と免疫抑制剤の薬効発現との関係について解析を継続している。

环孢素和他克莫司 (FK506) 经常用作器官移植手术后的抗排斥药物，但很少有关于关注这些免疫抑制剂疗效的药物使用指南的信息。在这项研究中，我们将开发一种新的药物治疗支持系统，可以定量预测这些免疫抑制剂向靶器官的分布，即它们向外周白细胞的转移，并为我针对的个体器官移植患者提供最佳的给药方案。首先，我们尝试对外周白细胞中表达的 P-糖蛋白的量进行数值定量。使用随机选择的 19 名活体肝移植受者患者采集的用于术后他克莫司血浓度测定的剩余血样提取外周血白细胞总 RNA 和 P-糖蛋白，对编码 MDR1 mRNA 的表达水平进行定量。结果表明，白细胞中的P-糖蛋白的表达水平在个体之间存在很大差异，并且在个体内部也可能存在很大差异。接下来，我们对每位患者的他克莫司维持血药浓度与白细胞P-糖蛋白表达水平进行了对比分析，发现白细胞P-糖蛋白高表达的患者他克莫司维持血药浓度较低。观察到趋势。目前，我们正在增加病例数量，继续分析白细胞中表达的P-糖蛋白的表达水平与免疫抑制剂疗效之间的关系。

项目成果

H.Motohashi et al.: "Expression of peptide transporter following intestinal transplantation in the rat"J Surg Res. (In press). (2001)

H.Motohashi 等：“大鼠肠移植后肽转运蛋白的表达”J Surg Res。

S.Masuda et al.: "Effect of intestinal P-glycoprotein on daily tacrolimus trough level in a living-donor small bowel recipient"Clin Pharmacol Ther. 68・1. 98-103 (2000)

S. Masuda 等：“肠道 P 糖蛋白对活体小肠受者每日他克莫司谷值的影响”Clin Pharmacol Ther 68・1 (2000)。

T.Hashida et al.: "Pharmacokinetic and Prognostic Significance of Intestinal MDR1 Expression in Recipients of Living-donor Liver Transplantation"Clin Pharmacol Ther. (In press). (2001)

T.Hashida 等：“活体肝移植受者肠道 MDR1 表达的药代动力学和预后意义”Clin Pharmacol Ther。