ヒト薬物トランスポートソームの発現プロファイル構築に基づく薬物動態学的意義の解明

基于人药物转运体表达谱构建阐明药代动力学意义

• 批准号: 20056018
• 负责人: 乾 賢一
• 金额: $ 6.27万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20056018/
• 关键词: 薬物トランスポータ; トランスポートソーム; 発現プロファイル; 遺伝子多型; 薬物動態; ヒト組織

我々はこれまで、薬物動態に重要な役割を果たす膜輸送体(トランスポータ)に焦点をあて、ヒトにおける薬物トランスポータの発現プロファイルや遺伝子多型と薬物動態との相関について検討を進めてきた。しかし、その発現変動や遺伝子多型では説明できない薬物体内動態の個体差が依然認められることなどから、何らかの制御因子も考慮に入れる必要があるものと考えられた。そこで、ヒト組織における薬物トランスポートソーム構成因子の重要性を明らかにする必要性から本研究を遂行した。昨年度、我々は側底膜有機カチオントランスポータOCT2の発現・機能変動について報告した。本年度は引き続き、腎近位尿細管においてカチオン性薬物の排泄に関わるプロトン有機カチオンアンチポータ(MATE1およびMATE2-K)について研究を進めた。ノックアウトマウスを用いた検討において、カチオン性薬物メトホルミンの尿中排泄速度が顕著に低下すること、この低下がメトホルミンの尿細管分泌の低下に起因することが明らかとなり、MATEがカチオン性薬物の尿細管分泌に主要な役割を果たすことが明らかとなった。また近位尿細管における局在について検討したところ、MATE1及びMATE2-Kともに近位尿細管刷子縁膜に発現すること、さらに側底膜OCT2も同じ上皮細胞の側底膜に発現することが明らかとなった。また、MATEの構造解析をおこなったところ、C末端のアミノ酸残基が膜局在に関与する可能性が示唆され、MATEの膜局在には何らかのタンパク質との相互作用が必要であると考えられた。本研究によって、MATEが薬物腎排泄に重要な役割を果たすこと、またその膜局在にタンパク間相互作用が関与する可能性があることが示唆された。

我们重点关注在药代动力学中发挥重要作用的膜转运蛋白，研究了药物转运蛋白在人体中的表达谱以及遗传多态性与药代动力学之间的相关性。然而，由于药物药代动力学仍然存在个体差异，不能用表达变异或遗传多态性来解释，因此认为有必要考虑一些控制因素。因此，我们进行这项研究是为了阐明药物转运体组成因素在人体组织中的重要性。去年，我们报道了基底外侧膜有机阳离子转运蛋白OCT2的表达和功能变化。今年，我们继续研究质子有机阳离子逆向转运蛋白（MATE1和MATE2-K），它们参与肾近曲小管中阳离子药物的排泄。在使用基因敲除小鼠的研究中，发现阳离子药物二甲双胍的尿排泄率显着降低，并且这种降低是由于二甲双胍的肾小管分泌减少所致，并且已经明确它在其中起主要作用。分泌。此外，当我们检查它们在近曲小管中的定位时，我们发现MATE1和MATE2-K均在近曲小管的刷状缘膜中表达，并且基底外侧膜OCT2也在相同上皮细胞的基底外侧膜中表达就成了。此外，MATE的结构分析表明C端氨基酸残基可能参与膜定位，这表明MATE膜定位需要与某些蛋白质相互作用。这项研究表明，MATE 在肾脏药物排泄中发挥重要作用，并且蛋白质-蛋白质相互作用可能参与其膜定位。

项目成果

Thirty year's advances in drug transporters -evolution from de factstandard-

药物转运蛋白三十年的进展-从事实标准的演变-

• 发表时间: 2008
• 作者: Aoki;et al.;Moto Kajiwara et.al.;Masahiro Tsuda et.al.;Masahiro Tsuda et.al.;Ken Ogasawara et.al.;Masayo Aoki et.al.;Jiarong Chen et.al.;Hirofuthi Saito et.al.;Atsushi Yonezawa et.al.;Tomoko Sato et.al.;Sachiko Yokoo et.al.;Moto Kajiwara et.al.;乾賢一;乾賢一;Ken-ichi Inui;Ken-ichi.Inui
• 通讯作者: Ken-ichi.Inui

Targeted Disruption of the Multidrug and Toxin Extrusion 1 (Mate1) Gene in Mice Reduces Renal Secretion of Metformin

• DOI: 10.1124/mol.109.056242
• 发表时间: 2009-06-01
• 期刊: MOLECULAR PHARMACOLOGY
• 影响因子: 3.6
• 作者: Tsuda, Masahiro;Terada, Tomohiro;Inui, Ken-ichi
• 通讯作者: Inui, Ken-ichi

薬物トランスポータ活用ライブラリー

药物转运蛋白利用库

• 发表时间: 2009
• 作者: Lee J.;Kanatsu-Shinohara M.;Morimoto H.;Kazuki Y.Takashima S.;Oshimura M.;Toyokuni S.;Shinohara T.;寺田智祐
• 通讯作者: 寺田智祐

rSNP analyses of organic ion transporters in the kidney

肾脏有机离子转运蛋白的 rSNP 分析

• 发表时间: 2008
• 作者: 柴田裕希;多島良;原科幸彦;Shigehiko Tateno;sanae Haga;Shigehiko Tateno;Ogasawara K;Hiroshi Osawa;Shigehiko Tateno;Kajiwara M;Hiroshi Osawa;Hui-qi Zhang;Ogasawara K;大澤弘始;Hiroshi Osawa;大澤弘始;Aoki M;Hiroshi Osawa;芳賀早苗;深井原;芳賀早苗;Chen J;芳賀早苗;小笠原健;Sanae Haga;小笠原健;芳賀早苗;小笠原健;芳賀早苗;Ken Ogasawara;芳賀早苗;小笠原健;尾崎倫孝;Ken Ogasawara
• 通讯作者: Ken Ogasawara

Regulatory mechanism governing the diurnal rhythm of intestinal H+/peptide cotransporter 1 (PEPT1)

• DOI: 10.1152/ajpgi.90317.2008
• 发表时间: 2008-08-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-GASTROINTESTINAL AND LIVER PHYSIOLOGY
• 影响因子: 4.5
• 作者: Saito, Hirofumi;Terada, Tomohiro;Inui, Ken-ichi
• 通讯作者: Inui, Ken-ichi